摘要：背景与目的：一氧化氮（NO）信号通路在学习记忆历程中发挥重要作用，成瘾药物诱导的条件化活动是一种异常的学习记忆行为，有探讨表明NO与成瘾记忆密切相关，其发生部位及机制还有待进一步确定。为深入探讨NO信号通路在成瘾药物诱发的条件化活动中的作用，本论文探讨：1）外周给予NO供体及抑制剂对可卡因诱导的小鼠条件性自发活动（CL）的影响；2）对中枢NO信号通路进行干预，观察其对诱导的大鼠条件性位置偏爱（CPP）的影响。策略：对雄性SD大鼠及雄性ICR小鼠分别进行条件性位置偏爱训练（采取递增剂量方式：5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg，皮射，6天）和可卡因条件性自发活动（可卡因：20mg/kg，腹腔注射，5天）训练，建模成功后随机分为对照组、L-NAME组、7-NI组、MOL组、SNP组及联合注射L-NAME与MOL组，采取岛叶微注射或腹腔注射NO抑制剂L-硝基-精氨酸甲酯（L-NAME）、7-硝基吲唑（7-NI）及NO供体吗多明（MOL）、硝普钠（SNP）等对各组动物进行中枢及外周NO信号干预，采取单次及联合给药两种方式，测试给药前后大鼠CPP得分率及小鼠条件性自发活动的变化。结果：1）与对照组相比，群体训练小鼠条件性自发活动显著增加（P 0.01），单独训练小鼠条件性自发活动呈增加走势，但无统计学作用（P0.05），群体训练方式更有易于形成条件性自发活动；2）与对照组相比，大剂量NO抑制剂L-NAME（30mg/kg）组、7-N（I10mg/kg）组小鼠条件性自发活动（P＜0.001，P＜0.01）和自发活动行为（P 0.05，P 0.01）显著降低，小剂量（L-NAME10mg/kg、7-NI2.5mg/kg）组小鼠条件性自发活动（P＜0.05）显著降低但自发活动行为无显著变化（P0.05），NO抑制剂可以抑制小鼠的条件性自发活动；3）与对照组相比，NO供体MOL（20mg/kg）及小剂量SNP（1mg/kg）不影响小鼠的自发活动与条件性自发活动（P0.05），NO供体对小鼠条件性自发活动无显著影响；4）L-NAME可以抑制小鼠可卡因诱导的条件性自发活动（P＜0.01），而联合注射MOL时小鼠条件性自发活动无显著变化（P0.05），联合注射MOL可以逆转L-NAME对条件性自发活动的抑制作用；5）与对照组相比，岛叶微注射NO抑制剂L-NAME组、7-NI组大鼠CPP的表达显著降低（P＜0.01，P 0.05），CPP再测试历程中7-NI组大鼠CPP的表达仍显著降低（P 0.05），岛叶微注射NO抑制剂可抑制大鼠条件性位置偏爱，7-NI对大鼠CPP的抑制时间相对较长（24h）；6）岛叶微注射NO供体MOL对大鼠CPP的表达无显著影响（P0.05），岛叶微注射MOL对大鼠条件性位置偏爱无影响；7）L-NAME可以抑制大鼠诱导的条件性位置偏爱（P＜0.01），而联合注射MOL时大鼠CPP表达无显著变化（P0.05），岛叶联合注射MOL可以逆转L-NAME对条件性位置偏爱的抑制作用；8）诱导大鼠CPP实验中，手术及微注射、CPP训练、恢复等操作环节对大鼠穿梭次数无影响（P0.05），实验中各操作环节对大鼠的活动能力无影响。结论：外周及中枢给予NO抑制剂可以抑制成瘾药物诱发的条件化活动，联合注射NO供体则可以逆转这种抑制作用。NO信号通路可以介导成瘾药物诱发的条件化活动，岛叶NO信号参与成瘾药物诱导的学习记忆历程。关键词：一氧化氮论文一氧化氮抑制剂论文一氧化氮供体论文成瘾药物论文条件化活动论文
摘要4-6
Abstract6-12
1. 引言12-15
2. 探讨近况15-31
2.1 成瘾药物诱发的条件化活动15-19
2.1.1 成瘾药物诱发条件性位置偏爱16-18
2.1.2 成瘾药物诱发条件性自发活动18-19
2.2 NO 的生物学效应19-25
2.2.1 NO 在中枢神经系统中的作用21
2.2.2 NO 与学习记忆21-23
2.2.3 NO-cGMP 与学习记忆23-24
2.2.4 NO 信号通路在药物奖赏中的作用24-25
2.3 NO 供体与抑制剂25-26
2.3.1 NO 供体25
2.3.2 NO 抑制剂25-26
2.4 岛叶与学习记忆26-31
2.4.1 岛叶功能概述26-27
2.4.2 学习记忆及其分类27-28
2.4.3 学习记忆的相关脑区28-29
2.4.4 学习记忆环路及可能机制29-31
3. 材料与策略31-40
3.1 实验材料31-33
3.1.1 实验动物31
3.1.2 实验药品及试剂31-32
3.1.3 主要实验仪器32-33
3.2 实验设计33-39
3.2.1 实验分组设计33-35
3.2.2 药品的配制、选用剂量及给药策略35-36
3.2.3 可卡因条件性自发活动实验36-37
3.2.4 岛叶立体定位微注射策略37-38
3.2.5 条件性位置偏爱实验38-39
3.3 数据统计与浅析39-40
4. 实验结果40-58
4.1 NO 信号通路对可卡因诱导的条件性自发活动的影响40-52
4.1.1 不同训练方式对小鼠 CL 的影响40-41
4.1.2 单次注射 NO 供体或抑制剂对小鼠 CL 的影响41-51
4.1.3 联合注射 NO 供体和抑制剂对小鼠 CL 的影响51-52
4.2 岛叶 NO 信号通路对诱导的条件性位置偏爱的影响52-56
4.2.1 岛叶单次微注射 NO 供体或抑制剂对大鼠 CPP 的影响53-54
4.2.2 岛叶联合微注射 NO 供体和抑制剂对大鼠 CPP 的影响54-56
4.3 大鼠岛叶组织学鉴定56-58
5. 浅析与讨论58-63
5.1 NO 抑制剂及供体对成瘾药物诱发的条件化活动的影响58-59
5.2 联合注射 NO 抑制剂与供体对成瘾药物诱发的条件化活动的影响59
5.3 岛叶在学习记忆中的作用59-60
5.4 成瘾药物可诱发强烈的奖赏记忆60-61
5.5 NO 参与学习记忆的可能机制61-62
5.6 小结62-63
6. 结论与展望63-64
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