简述决奈达隆药效学与药代动力学概况

摘要：决奈达隆是一种有效的治疗房扑/房颤的药物，由于“去碘化”而无甲状腺和肺毒性，成为抗心律失常治疗的一个新型的更安全有效的武器。更重要的是，决奈达隆能够显著降低房颤/房扑患者的发病率和死亡率，明显改善预后，成为抗心律失常药物中惟一一个存在独立于抗心律失常以外作用使患者获益的药物。
关键词：决奈达隆；心房颤动；抗心律失常；药效学；药代动力学；
决奈达隆是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，由赛诺菲-安万特公司研究开发，2009年7月1日在美国批准上市（全球首次批准上市），用于急性心房纤颤（AF）与心房扑动症（AFL）。临床研究结果显示，同时具有Ⅰ类，Ⅱ类，Ⅳ类抗心律失常药物的某些作用。 决奈达隆可抑制钠、钾、钙内流，还可拮抗α和β肾上腺素能受体。与胺碘酮不同的是，决奈达隆很少影响甲状腺受体，治疗房颤和房扑，维持窦性心律的疗效好，患者的耐受性也较好，这一点已被大规模临床试验证实。是美国治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律的最佳药物疗法。
目前我国临床常用的抗心律失常药物有许多潜在的毒副作用，如长期服用胺碘酮的病人中5～10%出现肺纤维化、心衰加重、甲状腺功能低下及肝毒性；伊布利特则口服生物利用度低，通常注射使用，也没有索他洛尔及普罗帕酮的毒性反应。决奈达隆是胺碘酮的衍生物，由于它不含碘，亲脂性较低，因此其保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。
1决奈达隆的基本信息
1.1化学结构决奈达隆盐酸盐化学名：N-[2-丁基-3-[4-[3-（二丁氨基）丙氧基]]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐
化学结构式：
1.2适应症 决奈达隆是一种抗心律失常药物，适用于阵发性或持续性房颤或房扑患者、当前为窦性心律或需要复律的近期决奈达隆的药效学及药代动力学概况由优秀论文网站www.udooo.com提供,助您写好论文.发生房颤或房扑并存在心血管病危险因素的患者，可减少上述患者的心血管病住院风险。
1.3用法用量 口服。对成人的唯一推荐剂量为每次一片（400mg），每日2次，于早、晚餐时服用。在开始本品治疗前，应停用Ⅰ或Ⅱ类抗心律失常药物（如胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛尔）或强效CYP3A抑制剂（如，酮康唑）。

2 药效学研究

2.1体外药效学研究

决奈达隆已在多种实验模型中证实具有对抗房颤，心室性心律失常等多种心律失常的特性，它是多通道阻滞剂并有抗肾上腺素活性，涉及到Vaughan-Williams抗心律失常分类法所有的类别：阻滞钠通道（Ⅰ类），非竞争性抗肾上腺素作用（Ⅱ类），延长心室动作电位及不应期（Ⅲ类），钙通道阻滞（Ⅳ类）。然而，根据决奈达隆对肾上腺素受体的低亲和常数，产生这些效应的机制尚不明确，这可能涉及到多种机制（比如β肾上腺素受体，胰高血糖素，促胰液素等）。
体外电生理显示药物能降低心室传导（浦肯野纤维）和收缩组织（心室）动作电位快速除极相的上升速度，这是由于药物抑制快钠通道，这已在人的心房肌细胞上得到证实。其对主动脉血流最大速度（dV/dtmax）的抑制是频率依赖性的（在短周期刺激下变得更大），相比那些ⅠB类药物如利多卡因，胺碘达隆，其作用独立，快速阻滞快速开放。Ⅰ类抗心律失常药的特质是相对适当的，自从几项体内研究开展以来，其对快速性心律失常的疗效更为明确，QRS间期没有显著转变。
体外即时暴露于决奈达隆和胺碘达隆下，其对动作电位时程的影响取决于组织来源和动物种属。这些不同细胞类型的区别在于他们具有不同内流和外流的分布，差异提示动作电位的变大是由于外流阻滞（IKr， IKs ，Isus）而动作电位变小是由于内流阻滞（主要是L型钙通道）：结果根据不同细胞类型而不同。

2.2体内药效学研究

决奈达隆能独立阻滞L型钙离子通道，造成ICa-L失活曲线的超极化偏移，这些结果提示该药对失活或去极化的钙离子通道有亲和力，因此决奈达隆表现出钙离子通道阻滞或Ⅳ类抗心律失常药物如胺碘达隆的特征。其对ICa-L的抑制作用导致静息态钙离子较少，从而减少分离的心室细胞缩短，这也可以解释决奈达隆作用后的分离乳突肌峰值张力降低。该药的钙离子拮抗特征也可以解释犬体内的房室结传导减小以及此后的PQ和AH间期延长，Wenckebach’s周期延长，然而PQ和AH间期的延长也可能部分归功于心律降低。
决奈达隆的体内电生理效应分别在紧急静脉输液和长期口服给药后的麻醉大鼠和犬体内进行评估，体内研究表明决奈达隆对心房和结参数（HR，PR，AH，AERP，NERP）有显著影响，且在更低浓度下对心室参数（HV，QRS间期，VERP）有影响。这些结果提示决奈达隆对室上性心律失常比室性更有效。类似于胺碘达隆，决奈达隆具有非竞争α，β肾上腺素受体拮抗作用，决奈达隆对α，β肾上腺素受体只显示有微弱的直接作用，但能部分拮抗异丙肾上腺素诱导的快速性心动过速和肾上腺素诱导的高血压。这些抗肾上腺素的作用基础还不明确，尽管在急性和慢性治疗后呈现钙离子拮抗作用，β肾上腺素受体数目下调，慢性治疗后血浆去甲肾上腺素浓度降低。

2.3作用机制研究

决奈达隆的多因子作用机制使其产生血液动力学效应。决奈达隆有显著的α1，β1，β2肾上腺素受体拮抗作用和钙离子拮抗特征，这可能导致血管舒张和负性肌力作用。然而，正如前面所述，药物的亲和力和有效性存在明显的偏差还未得到解释，而且，决奈达隆能明显增加犬冠状动脉流量，且对体外心脏具有舒张冠状动脉的作用，这可能与激活一氧化氮途径有关。静脉注射后，相对高血药浓度下决奈达隆的主要血液动力学效应为降低收缩力，增加左室舒张末期压力。
体外研究表明活体注射决奈达隆后，能预防低钾介质诱导的离体心脏自主房颤。在电脉冲诱导舒张心房引起房颤的实验中，0.1μM的药物浓度使100%心脏恢复至窦性心律。在乙酰胆碱静脉输注引发的房颤或刺激双侧迷走神经诱导的房颤实验中，一次给药3倍低于胺碘达隆剂量的决奈达隆能有效恢复犬的窦性心律。正如胺碘达隆一样，具有多因子作用机制的决奈达隆对多种室性心律失常均有效。在药理实验中，观察到的决奈达隆致心律失常效应并不多。在体外实验中，决奈达隆从未引起致心律失常效应，相反，它能抑制Ⅲ类抗心律失常药多菲莱德或钠-钾泵抑制剂strophantidine诱发的浦肯野纤维的EAD和DAD。体内实验中，静脉注射药物10mg/kg，决奈达隆及其代谢物SR35021能诱发麻醉大鼠房室传导阻滞和麻醉犬心脏早搏。胺碘达隆没有这种效应。决奈达隆静脉注射3mg/kg，连续三次后能减少心肌梗死后犬在程序电刺激后发生的心室快速性心律失常。口服给予40 mg/kg决奈达隆，一天一次，其中一只麻醉犬在给药第7天发生心室起搏诱发的心室纤颤。在慢性完全房室传导阻滞所致代偿性双侧心室肥大模型中，给予决奈达隆20mg/kg，每天给药两次，8只麻醉犬中有6只发生尖端扭转型室速（TdP），而溶媒组6只犬中只有1只发生，胺碘达隆组（40 mg/kg od）7只犬均未发生TdP。存在于两个药物之间的这些差异可能是治疗前不同的电生理和血液动力学基础值产生的，相较于对照组和决奈达隆组，胺碘达隆组变化更小。在这个实验中，决奈达隆的血浆浓度为1.3μg/ml，远高于在犬和人体内检测到的浓度（0.08-0.15μg/ml），而胺碘达隆的血浆浓度3.5μg/ml，略高于患者血浆浓度（1.5-2.5μg/ml）。大部分抗心律失常药物都是在静脉给予高剂量药物或在长期口服药物达到更高血药浓度和组织暴露水平下产生效果的。
药理研究结果表明决奈达隆体外活性高于胺碘达隆3-20倍，大鼠，犬和豚鼠静脉或口服给药产生的血液动力学，电生理，抗心律失常效应的有效剂量较胺碘达隆低3倍，但其长期口服的有效剂量与胺碘达隆相等或更高。血浆及心脏组织浓度测定结果显示决奈达隆及其代谢物SR35021的浓度分别远低于胺碘达隆和去乙基胺碘达隆（胺碘达隆的代谢物）的浓度。SR35021A有类似于决奈达隆的抗心律失常，电生理，血液动力学活性，但活性较小（较原型活性小3-10倍）。SR90154几乎没有活性。SR35021A的血浆浓度较决奈达隆低10倍。因此，和胺碘达隆相比，决奈达隆是具有更高代谢清除率，更少蓄积，更有潜力的抗心律失常药物。

3.药代动力学试验

3.1吸收与分布

决奈达隆口服吸收良好，吸收率70-94%，绝对生物利用度经系统前首过代谢后只有15%，食物能增加决奈达隆的吸收。决奈达隆片中含有泊洛沙姆，口服后能显著增加药物生物利用度的一种辅料。申请者表明决奈达隆的生物利用度增加是因为该辅料增加其溶解性，但文献报道该辅料为P-gp抑制剂，这也可能是理由之一。
决奈达隆及其主要代谢物SR35021体外血浆蛋白结合率较高（>98%），主要是白蛋白。药物与α1糖蛋白（AAG）在正常状态下结合没有关联，但在AAG浓度增加是具有重要作用，如传染性疾病。静脉注射后，稳态下表观分布容积（Vss）较大，为1200-1400L，其范围大是采用非房室的药代数据进行外推产生的普遍理由，即将近药时曲线末端低于定量限的血浆浓度（LOQ）。药物红细胞与血浆浓度比大约为1。动物实验表明该药能投过血脑屏障，胎盘，通过乳汁分泌。

3.2代谢与排泄

决奈达隆主要由CYP3A4代谢（84%），其主要代谢途径为a）氧化N-脱叔丁基形成SR35021（24%）b）氧化N-脱氨基形成丙酸代谢物SR90154（26%）c）直接氧化（12%）。SR35021本身也由CYP3A4代谢50%，口服吸收后代谢物产生明显高于静脉注射，说明有相当的首过效应存在。尽管有证据表明CYP3A4等位基因分布在不同人种中有差异，但其在体内形成的蛋白存在实质性酶功能变异还缺乏证据。然而，CYP3A5—具有重叠酶底物的相关酶类，在药物肠道代谢中扮演重要角色，表现出功能的多态性现象。决奈达隆本身不是CYP2D6的酶底物，但对CYP3A4和 CYP2D6酶有抑制作用。更为有趣的是，与酶体外抑制实验结果相比，临床研究显示药物对CYP3A4的抑制作用比预期要强。申请者认为体内外差异是基于作用机制的抑制产生的，即不可逆抑制。但支持这一重要发现的相关实验研究缺乏。决奈达隆不诱导CYP1A1，CYP1A2，CYP2A，CYP3A，也不抑制CYP1A2，CYP2C9， CYP2C19， CYP2C8， CYP2B6，CYP2E1同工酶。主要代谢物SR35021体外研究显示抑制所有CYP同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4）。体外研究决奈达隆和SR35021与CYP2C8、CYP2B6酶的潜在相互作用，结果显示其与CYP2C8、CYP2B6酶的体内相互作用不太可能存在。
决奈达隆口服后，84%和6%剂量的药物主要以代谢物形式分别从粪便和尿液排出。静脉注射决奈达隆，血浆清除率为130-150L/h且与剂量无关，其血浆消除呈现双相，决奈达隆原型稳态半衰期为27-31h，SR3502决奈达隆的药效学及药代动力学概况相关论文由www.udooo.com收集,如需论文查抄袭率.1半衰期为20-24h。经14天清洗期后，血浆决奈达隆及其代谢物均未检出。该药血浆浓度时间曲线呈现，但第二段药时曲线对决奈达隆整体暴露量贡献并不大，因此尽管药物口服400mg，一天两次后的血浆半衰期为30h，较一次口服800mg的血浆半衰期长，但从药代动力学观点看一天两次的给药方面更为可信。药效学数据同样支持这个结论。
因此临床研究决奈达隆的相互作用主要集中在CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2这几种酶类。N-脱叔丁基代谢物SR35021具有药理活性，但其活性较决奈达隆低3-10倍。口服决奈达隆后，SR35021的血浆浓度与原型药物的血浆浓度相当，而SR35021对药物的药效累加有限，但由于其游离浓度较高，该代谢物可能产生相当于原型药物的药效。目前药代动力学的研究主要集中在决奈达隆原型，关于SR35021药代动力学研究还很缺乏，因此关于此代谢物的药代动力学，尤其是代谢方面尚需在申报后深入研究。
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