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摘要：探讨背景高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy, HAART)被认为是现今治疗HIV/AIDS行之有效的策略。奈韦拉平(nevirapine, NVP)是非核苷类逆转录酶抑制剂的一种,目前我国利用HAART案例治疗的患者中大部分仍以NVP作为初始治疗的首选药物。由此,优化NVP临床用药案例,观察NVP血药浓度与病毒学应答的联系,探讨NVP药物相关肝毒性和皮疹发生的影响因素及发生机制等具有重要的临床作用和价值。洛匹那韦(lopinir, LPV)和利托那韦(ritonir,RTV)均是蛋白酶抑制剂,替诺福韦(tenofovir, TNF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂的一种,目前在我国主要运用于初治治疗失败的HIV/AIDS患者,探讨这两种药物在中国HIV/AIDS患者体内的药代动力学特点对推动其临床安全有效运用具有重要价值。探讨目的探讨NVP在中国HIV/AIDS人群中的临床药效学和药动学特点；建立高效液相色谱法测定人血浆中TNF浓度,观察TNF在中国HIV/AIDS人群中临床药代动力学特点；建立高效液相色谱法同时测定人血浆中LPV和RTV浓度,观察LPV在中国HIV/AIDS人群中的临床药动学特点。探讨对象与策略筛选2005～2011年期间接受包含NVP治疗案例、规律随诊、自愿签署知情同意书的828例HIV/AIDS患者,于服药前或服药后2-4小时采集静脉血2mL并分离血浆,运用高效液相色谱-紫外检测法(Hplc-UV)测定人血浆中药物浓度,并详细记录治疗前及每次随诊时患者的一般情况、血尿常规、肝肾功能、淋巴细胞亚群计数及病毒载量等结果,进行NVP相关临床药动学和药效学浅析。招募接受包含TNF和/或LPV抗病毒治疗案例的16位患者住院治疗,于服药前以及服药后0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,10,12,16,24小时,采集静脉血并分离冻存血浆,运用本探讨建立的HPLC-UV法分别测定人血浆中TNF和LPV药物浓度,采取WINONLIN软件计算TNF和LPV临床药动学参数。探讨结果导入期末NVP血浆谷浓度(Ctrough)为4.26μg/mL(IQR3.05-5.61),峰浓度(Cmax)为5.07μg/mL (IQR3.92-6.44),均已达到国际公认有效治疗浓度下限(3.0μg/mL),但是显著低于稳态NVP-Ctrough (6.15μg/mL, IQR4.63-8.20, P=0.000)和NVP-Cmax (6.51μg/mL, IQR5.22-8.41, P=0.000)。分层浅析发现,基线ALT≥1.5×ULN患者的导入期末NVP-Ctrough显著高于ALT1.5×ULN患者(4.86v.s.4.25μg/mL,P=0.045)：随着用药时间的延长,HIV合并HCV感染患者NVP-Ctrough逐渐升高,至随访第48周Ctrough显著高于未合并HCV感染患者(8.16v.s.6.15μg/mL,P=0.004)。发生病毒学失败(viralogocal failure, VF)的患者NVP-Ctrough均值显著低于完全病毒学抑制和部分病毒学抑制患者组(3.23μg/mL v.s.6.73和6.60μg/mL,P=0.000)。当NVP-Ctrough3.9μg/mL时,发生VF的风险是NVP-Ctrough≥3.9μg/mL患者的6.15倍,预测VF发生的灵敏度和特异度分别为87.9%和90%。单因素浅析提示合并HCV感染、ALT和AST≥1.25ULN、CD4计数250/mm3与肝损发生相关,女性、体重55Kg与CD4计数≥250/mm3与重度肝损发生相关,进一步分层浅析发现男性合并HCV感染会增加肝损发生风险,女性合并HCV感染则未观察到这一现象；多因素logistic回归浅析发现ALT和AST水平升高以及高CD4计数与肝损发生密切相关,低体重和高CD4计数与重度肝损发生密切相关。男性患者肝损当次NVP-Ctrough≥10μg/mL时发生重度肝损的比例是NVP-Ctrough10μg/mL患者的3.77倍,女性患者则未观察到这一现象。当肝损前次NVP-Ctrough≥5μg/mL时,发生肝损的风险是NVP-Ctrough5μg/mL患者的2.36倍,预测肝损发生的灵敏度和特异度分别为61.9%和59.3%。当导入期NVP-Ctrough≥6μg/mL时,发生肝损的风险是NVP-Ctrough6μg/mL患者的2.21倍,预测肝损发生的灵敏度和特异度分别为60.0%和59.5%。女性NVP相关皮疹发生风险是男性患者的1.73倍,合并HBV/HCV感染或高CD4计数不会增加服药患者皮疹发生风险；皮疹患者皮疹发生前次、当次和后次MIG、IP-10和IFN-y因子水平均显著高于正常健康人群,皮疹患者其当次MIG和IP-10因子水平均显著高于皮疹发生前次和后次。建立同时测定人血浆中LPV和RTV浓度的高效液相色谱策略,LPV在0.5～20gg/mL范围内,RTV在0.05～5μg/mL范围内线性良好(r=0.9995和0.9997)；建立测定人血浆中TNF浓度的高效液相色谱策略,TNF在20～2000ng/mL范围内线性良好(r=0.9997)。两种高效液相色谱检测策略灵敏度高,操作简便,精密度、准确度及稳定性结果考察良好。WinNonpn软件计算显示,替诺福韦符合二室模型,计算的药动参数分别为Tmax (1.20±0.47h)、Cmax (361.51±219.04ng/mL)、AUC(4077.50±1554.88ng*h/mL)、t1/2(29.53±14.12h)和CL/F(80.89±21.49L/h),统计学浅析发现未合并LPV的患者其TNF血浆t1/2显著大于合并LPV的患者(38.04v.s.22.09h,P=0.023)。TNF的非房室模型药动参数分别为T1/2(21.84±7.64h)、Tmax(1.33±0.45h)、Cmax (447.09±217.39ng/mL)、Ctrough (98.66±36.66ng/m)、AUC(4074.7±1551.86ng*h/mL)和CL/F(45.77±13.05L/h)。LPV在中国服药人群具有达峰时间晚、个体差别大等特点结论NVP200mg一天一次的给药方式在中国HIV/AIDS人群中可能具有可行性；基线肝脏功能异常和合并HCV感染会对NVP药物代谢产生影响,临床应予以重视；NVP-Ctrough降低与病毒学失败的发生相关,与国际通用的NVP-Ctrough3.0μg/mL阈值相比,在中国人群中以3.9μg/mL作为预测病毒学失败发生的治疗浓度阈值具有较高灵敏度；NVP-Ctrough升高与肝毒性发生相关特别是在男性患者中,肝损前次NVP-Ctrough≥5μg/mL及导入期NVP-Ctrough≥6μg/mL预测肝损发生有一定的临床作用；女性患者易出现NVP相关皮疹,IP-10和MIG等炎症性趋化因子可能通过介导Thl型免疫应答反应推动组织损伤以而参与了NVP相关皮疹的发生进展；中国HIV/AIDS患者服用TNF的稳态血浆T1/2、Cmax、trough及AUC均显著高于国外探讨水平,Tmax与国外探讨报道类似,合并LPV用药可能会对TNF的药物消除产生影响,临床应予以重视；LPV在中国服药人群具有达峰时间晚、个体差别大等特点。关键词：奈韦拉平论文洛匹那韦论文替诺福韦论文药效学论文药动学论文
缩略词表6-8
中文摘要8-11
ABSTRACT11-15
前言15-18
第一部分 奈韦拉平临床药动学和药效学探讨18-87
第一节 建立同时测定人血浆中齐多夫定和奈韦拉平浓度高效液相色谱策略18-24
第二节 导入期末奈韦拉平血浆药物浓度与稳态浓度比较及血药浓度影响因素浅析24-35
第三节 奈韦拉平血药浓度与病毒学应答的探讨35-44
第四节 奈韦拉平相关肝毒性影响因素的探讨44-70
第五节 奈韦拉平相关皮疹影响因素的探讨70-87
第二部分 替诺福韦临床药动学探讨87-104
第一节 建立测定人血浆中替诺福韦浓度高效液相色谱策略87-95
第二节 替诺福韦在中国艾滋病患者的药代动力学探讨95-104
第三部分 洛匹那韦体内临床药动学探讨104-114
第一节 建立同时测定人血浆中洛匹那韦和利托那韦浓度高效液相色谱策略104-112
第二节 洛匹那韦在中国艾滋病患者的药代动力学探讨112-114
结论114-115