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简论丝素去甲斑蝥素丝素蛋白/壳聚糖肝动脉缓释栓塞微球制备和药效学

收藏本文 2023-12-18 点赞:7599 浏览:19251 作者:网友投稿原创标记本站原创

摘要:目的:本论文以去甲斑蝥素(norcantharidin, NCTD)为模型药物,包载入以生物材料丝素蛋白(silk fibroin,)及优良成形性材料壳聚糖(chitosan,CS)为载体的骨架微球中,制备了去甲斑蝥素丝素蛋白/壳聚糖肝动脉缓释栓塞微球(Norcantharidinloaded silk fibroin/chitosan microspheres, NCTD-/CS-MS)。建立了家兔肝癌模型并通过肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembopzation, TACE)治疗肝癌,用以考察微球药效学。以期达到缓释、靶向、栓塞三重功效,降低药物毒副作用,抑制肿瘤细胞生长和转移,探讨临床治疗不可切除性肝癌新策略。策略:(1)采取乳化-固化法,制备去甲斑蝥素丝素蛋白/壳聚糖微球(NCTD-/CS-MS)。单因素考察包括壳聚糖浓度、转速、乳化剂加入量、戊二醛用量等条件;并选定壳聚糖浓度、戊二醛用量、药载比三项为因素,载药量、包封率、收率三项为指标,采取星点设计-效应面法(central composite design, CCD)进行微球制备处方的优化与验证。(2)采取扫描电镜(SEM)观察微球的表面形态,光学显微镜计算平均粒径及粒径分布。采取红外光谱(FT-IR)、X-粉末衍射法(X-RD)和差示扫描量热法(DSC)验证载体及微球的结构特点。并对微球的粉体学性质、吸水膨胀性,悬浮性及导管推注实验进行考察。(3)体外释放采取体外动态透析法,在PBS7.4缓冲液中测定不同粒径载药微球的释药性能,以及与实验组前期探讨的去甲斑蝥素壳聚糖微球(NCTD-CS-MS)进行比较。同时考察微球的稳定性。(4)选用新西兰大白兔作为模型动物,采取超声引导下穿刺针法,于兔肝左叶植入VX2瘤块建立肝癌动物模型。B超监测肿瘤生长大小及速率,并用影像学手段及病理体现评估建模成功率。(5)将荷瘤兔随机分为5组,每组10只,分别为:NCTD-/CS-MS组(100~200/μm)、NCTD-CS-MS组(100~200/μm)、空白微球(blank-microsphere,B-MS)组(100~200/μm)、NCTD溶液组(NCTD)及空白对照组(Control Group),含药各组药载量为1.0mg·kg-1。实验兔行肝动脉化疗栓塞术,注入制剂或药物,B超,CT,MR以及病理切片观察各组治疗效果以及TACE对肝功能的影响。结果:(1)单因素考察表明壳聚糖浓度,药载比对微球特性影响较大,而戊二醛用量对微球缓释性能影响较大。采取星点设计-效应面法优化工艺制备所得的微球包封率(27.80±1.25)%,载药量(15.08±2.85)%,收率(34.12±3.82)%,光镜法得出平均粒径为(184±5)μm,满足栓塞微球的要求。(2)扫描电镜照片显示微球外观圆整,表面光滑,分散良好。FT-IR、X-RD和DSC图谱表明壳聚糖与丝素蛋白间产生较强分子间作用力,使结构紧密,去甲斑蝥素分散包埋在微球骨架中。粉体学性质考察结果符合要求,流动性好,吸水膨胀性实验结果满足膨胀要求。微球悬浮性好,不堵塞导管,推注顺利。(3)载药微球能够缓慢释放14天左右,释放速率符合威布尔模型;NCTD-/CS-MS缓释效果比NCTD-CS-MS好。微球稳定性良好,剧烈条件下重量、载药量和包封率差别均不是很大。(4)利用超声引导穿刺针种植操作方便,模型稳定。B超,CT和MR结果表明建模成功率为87.5%。(5)综合肿瘤体积和生长速率,动物生命延长率以及病理结果显示,两种药物微球组相对于空白微球组、NCTD溶液组及空白对照组均有显著的治疗效果,其中NCTD-/CS-MS组动物生命延长率为41.66%,更优于较NCTD-CS-MS组的31.89%,病理切片显示大片凝固性坏死。DSA结果显示栓塞彻底,几乎没有侧枝循环。生化指标结果表明,给药组术后均呈现一过性的肝损伤,药物微球组损伤相对严重。结论:本论文制备的NCTD-/CS-MS充分发挥了丝素蛋白的缓释作用,释放性能良好。制得的微球具有较好的载药量和包封率,表面光滑圆整,并且悬浮性、流动性、稳定性、吸水膨胀性等也均达到栓塞微球的要求。药效学实验表明NCTD-/CS-MS经肝动脉栓塞对兔的VX2肝癌具有一定的治疗效果,疗效优于NCTD-CS-MS,且毒副作用合理可控。关键词:丝素蛋白论文壳聚糖论文去甲斑蝥素论文微球论文肝动脉栓塞论文

    中文摘要4-6

    Abstract6-12

    引言12-24

    一、 肝癌的临床治疗12-13

    1. 肝癌的介绍12

    2. 微创治疗12-13

    二、 肝动脉化疗栓塞术13-15

    1. 介绍13-14

    2. 肿瘤模型14

    3. 数字剪影血管造影技术(Digital subtraction angiography,DSA)14-15

    三、 栓塞剂15-16

    四、 丝素蛋白/壳聚糖微球16-20

    1. 丝素蛋白16-19

    2. 壳聚糖的介绍19-20

    五、 去甲斑蝥素20-22

    六、 确定本课题的考虑22-24

    第一章 去甲斑蝥素丝素蛋白/壳聚糖栓塞微球的制备与工艺优化24-40

    仪器和试剂24-25

    1. 试剂24

    2. 仪器24-25

    策略与结果25-38

    1. NCTD 体外含量浅析策略的建立25-27

    2. 去甲斑蝥素丝素蛋白/壳聚糖微球的制备27-28

    3. 微球的质量评价28-29

    4. 微球的单因素考察29-33

    5. 星点设计法优化处方33-37

    6. 最优处方的验证37-38

    讨论与小结38-40

    第二章 微球的表征与特性考察40-50

    仪器和试剂40

    1. 试剂40

    2. 仪器40

    策略与结果40-49

    1. 微球的性质考察40-41

    2. 微球的形态表征41-42

    3. 载体及微球的结构表征42-45

    4. 微球的粉体流动学45-46

    5. 吸水膨胀度的测定46-48

    6. 微悬浮性及导管推注实验48-49

    讨论与小结49-50

    第三章 微球的体外释放及稳定性考察50-57

    试剂与仪器50

    1. 试剂50

    2. 仪器50

    策略与结果50-56

    1. 微球的体外释放50-54

    1.1 制剂的释放比较50-52

    1.2 不同粒径微球的释放比较52-53

    1.3 不同微球的释放比较53-54

    2. 微球的稳定性考察54-56

    讨论与小结56-57

    第四章 兔 VX2 肝癌模型的建立57-66

    仪器与材料57-58

    1. 试剂和药物57

    2. 材料57-58

    3. 动物58

    策略与结果58-65

    2. VX2 肝癌动物模型的建立58-65

    讨论与小结65-66

    第五章 两种微球栓塞治疗兔 VX2 肝癌的药效比较66-76

    仪器与材料66-67

    1. 试剂和药物66

    2. 材料66-67

    策略与结果67-74

    1. VX2 肿瘤肝动脉栓塞实验67

    2. 效果评价67-74

    讨论与小结74-76

    全文总结76-79

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