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试谈靶向磁性介孔氧化硅纳米颗粒载带短链核酸和蛋白药物与其生物医学运用

收藏本文 2024-01-14 点赞:8301 浏览:21451 作者:网友投稿原创标记本站原创

摘要:介孔氧化硅纳米颗粒由于具有极大的比表面积、孔容,可调的介孔孔径和易被修饰的表面特性,在药物转运系统探讨中越来越受到人们的关注,其中针对小分子抗炎药物或化疗药物的载带得到了快速进展,但是针对生物分子药物的装载与传输探讨则显得较为滞后。本工作选取了三类具有代表性的短链核酸和蛋白生物分子,利用三种不同孔径大小(2.7nm,4.3nm,6.1nm)的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒(M-MSNs),分别实现了对短链siRNA (~20bp),单链DNA(CpG寡核苷酸,~20nt)和蛋白药物(尿激酶,简称UK,~50kD)的载带并扩展了其复合体在肿瘤基因沉默治疗,肿瘤免疫治疗和靶向溶栓领域的运用。相对于传统脂质体试剂载带核酸(具有脂质体毒性大,颗粒尺寸分布范围广等缺陷)和尿激酶静脉注射治疗血管栓塞(具有药物剂量大,溶血等副作用缺陷)的案例,M-MSNs纳米药物复合体更有望被用于体内的治疗探讨。第二章中,我们主要整理了整个论文所涉及的三种孔径的M-MSNs的材料特性。首先,我们制备了三种孔径的磁性介孔二氧化硅纳米颗粒,并探讨了其形貌特点,孔径分布,磁化曲线等特性。还探讨了2.7nm孔径的M-MSNs经siRNA载带并经聚乙烯亚胺(PEI)包被形成的复合体的形貌特点和粒径分布。另外,经氨基修饰或进一步聚乙二醇(PEG)修饰孔径为4.3nm的M-MSNs的形貌,Zeta电位和粒径分布也被进行了表征。第三章中,我们在具有较强疏水性的溶液环境中实现了M-MSNs的介孔孔道对siRNA的装载,并在装载siRNA后的M-MSNs表面包覆阳离子型高分子聚乙烯亚胺(PEI),于是构建了基于M-MSNs的siRNA转运载体(M-MSN_siRNA@PEI)。后续实验证明,M-MSN_siRNA@PEI的干扰效率具有很强的溶酶体逃逸动力学依赖性,于是我们发掘了该系统在RNAi作用发挥中所遇到的瓶颈,即大量siRNA会被束缚于细胞中的内涵-溶酶体内,以而无法参与细胞质中诱导基因沉默的历程。最后,我们对M-MSN_siRNA@PEI转运载体进行了表面功能化处理——连接KALA多肽,这种修饰提升了转运载体的溶酶体逃逸能力,并由此显著增强了其诱导细胞内源基因的RNA干扰效率。第四章中,我们合成了氨基(APTES)修饰的带正电荷的M-MSNs,简称M-MSN-A,为了使其应对更复杂的体内环境,我们将其进一步修饰聚乙二醇高分子(PEGylation)所得到的颗粒简称为M-MSN-P。然后,我们探讨了M-MSN-A和M-MSN-P两颗粒对CpG吸附和释放的规律,以及两者携带CpG后对巨噬细胞RAW264.7内吞的影响,并对内吞现象以颗粒降解和颗粒内吞方面做出解释。我们还进一步检验了该载系统统与肿瘤化疗药物共同杀伤肿瘤细胞的效果。最后,我们探讨了该载系统统在小鼠体内刺激免疫反应的能力,与体外实验结果进行浅析比对,并为后续肿瘤模型小鼠的治疗探讨提供数据支持。第五章中,我们根据高分子药物扩散定律(菲克定律),建立了平板溶栓数学论述模型,得出可被用来极其方便地检测酶活性的参数。我们还利用不同活性药物(尿激酶,UK)检验此模型的实用性。接下来,我们探讨了溶栓药物与M-MSNs之间的吸附和脱附规律,通过参阅文献,我们发现我们材料的吸附和脱附曲线跟文献中论述公式具有很高的贴合度。为了检验该载系统统的在体内的靶向溶栓效果,我们建立了流体栓塞模型来进行模拟,发现了M-MSNs/UK复合物相对于游离UK药物,显著提升了溶栓效率(3.5倍),证明了M-MSNs磁靶向溶栓运用的可行性。同时,我们还利用小介孔(3.7nm)磁性介孔氧化硅颗粒与我们所采取的6.1nm的M-MSNs详细比对了溶栓吸附、脱附行为和溶栓效率,发现我们6.1nm孔径的M-MSNs具有更强的缓释效能和更长的缓释时间,并由此而认为药物分子与介孔材料介孔孔洞尺寸上相互匹配是介孔有效载带药物的前提。关键词:介孔二氧化硅纳米颗粒论文短链核酸论文吸附与脱附论文转运载体论文RNA干扰论文CpG论文免疫治疗论文靶向溶栓论文

    摘要3-5

    Abstract5-11

    第一章 绪论11-41

    1.1 介孔氧化硅材料及介孔氧化硅纳米颗粒11-17

    1.1.1 介孔氧化硅材料11-12

    1.1.2 介孔氧化硅材料合成机理12-13

    1.1.3 介孔氧化硅纳米颗粒(MSNs)13-17

    1.2 MSNs 在药物载带方面的运用17-28

    1.2.0 MSNs 在化疗药物载带方面的进展17-20

    1.2.1 MSNs 在其它小分子药物载带方面的进展20-23

    1.2.2 MSNs 在核酸载带方面的进展23-26

    1.2.3 MSNs 在蛋白载带方面的进展26-28

    1.3 磁性介孔氧化硅纳米颗粒(M-MSNs)28-30

    1.4 课题的确立与欲解决的不足30-32

    1.5 本论文的目的、内容和革新性32-35

    1.5.1 探讨目的32-33

    1.5.2 探讨内容33-34

    1.5.3 本论文的主要革新点34-35

    .3.4 对公式(7)-(9)的实验验证108-111

    5.4 磁靶向溶栓111-119

    5.4.1 磁性氧化硅颗粒表征111-112

    5.4.2 M-MSN 吸附行为112-115

    5.4.3 M-MSN 释放行为115-117

    5.4.4 M-MSN 靶向溶栓可行性和靶向溶栓效果117-119

    5.5 本章小结119-120

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