摘要：药物的药代动力学特点和毒性(ADME/T)是决定候选药物能否成功上市的关键因素。传统的药物设计中对ADME/T性质的重视不够,导致候选药物在临床试验阶段失败率极高。由此,在药物研发初期就考虑ADME/T性质将会有助于提升候选药物的成功率,以而减少药物开发的时间和金钱上的浪费。由于ADME/T的高通量实验测定难以实现,利用计算机模拟策略预测化合物的ADME/T性质,便成为一条重要途径。目前已有多种策略用于计算机辅助ADME/T性质预测,包括定量的结构-活性联系(QSAR)或定量的结构-性质联系(QSPR)、反向分子对接、基于分子片段的机器学习算法等。本论文提出了一种全新的分子描述符--生物相关谱(biological relevance spectrum, BRS)表征分子结构,BRS反映了一个化合物在生物相关空间中的分布,与生物活性、毒性等因素相关。我们借助SVM策略分别构建了化合物的人体小肠吸收、血脑屏障透过、亚细胞单位分布、急性毒性和成药性预测模型,对生物相关谱在化合物ADME/T性质预测中的运用进行初步探讨。论文主要包括以下几个部分：第一部分BRS用于药物的药代动力学性质预测首先,利用SVM判别浅析策略构建了药物的人体小肠吸收、血脑屏障透过的预测模型。两个模型的总体预测准确率分别达到97.96%和97.40%,利用独立测试集对模型的推广能力进行验证,预测准确率分别为93.69%和68.29%。然后,选用Drugbank数据库中定位在细胞核(Nucleus)和细胞周质(Peripla)这两个亚细胞单位的上市药物,构建了药物的亚细胞分布预测模型,模型对测试集进行预测的总体准确率为81.82%,对训练集进行留一法验证,准确率为87.50%。第二部分BRS用于化合物的毒性预测利用SVM回归浅析策略,依据ToxicFinder数据库中化合物的鼠(mouse)经肌肉给药途径(intramuscular)和兔(rabbit)经静脉注射途径(intrenous)这两个不同系统的毒性实验数据,构建了化合物急性毒性预测模型。两个模型对测试集进行预测,决定系数R2分别为0.7110和0.7701。第三部分BRS用于化合物的成药性预测以Drugbank数据库中经FDA批准成功上市的药物为正样本,分别以非药物合成化合物和探讨失败的药物做负样本,建立了两个化合物成药性的SVM判别模型,两个模型测试集的总体准确率分别是81.42和75.57%。利用这两个模型分别对MDDR数据库中不同药物开发阶段化合物进行预测的结果均显示,随着药物开发阶段的进展,成药性呈现逐渐升高的走势,这与实际情况相吻合,表明以生物相关谱做特点向量建立的化合物成药性预测模型有一定的预测能力和推广能力。以上探讨表明,利用BRS可以建立具有较高预测能力的吸收、分布、毒性和成药性预测模型,BRS可以作为多元分子描述符用于QSAR等药物设计策略。关键词：生物相关谱论文支持向量机论文药物代谢动力学论文药物毒性论文成药性论文
摘要4-6
Abstract6-8
缩略语索引8-9
目录9-11
第一章 引言11-19
1.1 药物的ADME/T性质探讨概况11-15
1.1.1 药物研发的基本流程11-12
1.1.2 ADME/T性质对药物研发的制约12-13
1.1.3 ADME/T性质预测的探讨进展13-15
1.2 生物相关谱的提出15-17
1.2.1 生物相关性及其在药物研发中的初步运用15-17
1.2.2 生物相关谱的提出17
1.3 本论文的探讨计划17-19
第二章 论述基础与探讨策略介绍19-27
2.1 化学信息学探讨概况19-20
2.1.1 化学信息学的概念以及探讨内容19
2.1.2 分子相似性介绍19-20
2.2 基于支持向量机策略的预测模型20-24
2.2.1 支持向量机介绍20-21
2.2.2 核函数及其参数21-22
2.2.3 模型预测性能的评价策略22-23
2.2.4 模型的验证策略23-24
2.3 本论文用到的软件与数据库介绍24-27
2.3.1 主要运用软件24
2.3.2 主要数据库24-27
第三章 生物相关谱在药物ADME性质预测中的初步运用27-33
3.1 药物人体小肠吸收活性预测27-28
3.1.1 HIA数据集及处理27-28
3.1.2 结果与讨论28
3.2 药物透过血脑屏障预测28-30
3.2.1 BBB数据集及处理29
3.2.2 结果与讨论29-30
3.3 药物亚细胞分布预测30-31
3.3.1 分布在细胞核、细胞周质药物数据31
3.3.2 结果与讨论31
3.4 小结31-33
第四章 生物相关谱用于化合物的急性毒性预测33-43
4.1 鼠经肌肉给药途径药物毒性预测33-37
4.1.1 数据收集及处理33-34
4.1.2 结果与讨论34-37
4.2 药物的兔经静脉注射途径毒性预测37-41
4.2.1 数据收集及处理37-38
4.2.2 结果与讨论38-41
4.3 小结41-43
第五章 生物相关谱在化合物成药性预测中的运用43-49
5.1 上市药物与合成非药物化合物判别浅析模型43-45
5.1.1 数据收集与处理43
5.1.2 结果与浅析43-45
5.2 成功药物与探讨失败药物判别浅析模型45-47
5.2.1 数据收集与处理45
5.2.2 结果与浅析45-47
5.3 小结47-49
第六章 论文总结49-51
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