您的位置: turnitin查重官网> 医药学 >> 药剂学 >论联用IC162临床前药代动力学与体内代谢结论

论联用IC162临床前药代动力学与体内代谢结论

收藏本文 2024-04-20 点赞:27171 浏览:121961 作者:网友投稿原创标记本站原创

摘要:目的:对一类新药IC-162在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄及血浆蛋白结合等进行了临床前药代动力学探讨以及对其与P450同工酶相互作用和体内代谢产物的初步探讨。策略:本试验建立了测定生物样品中IC-162的Hplc/UV法、LC/MS/MS法。对大鼠、犬进行了口服、静脉给药后的吸收动力学进行了探讨;进行大鼠口服给药组织分布和排泄的探讨;进行大鼠血浆蛋白和人血浆蛋白结合率的探讨;进行P450同工酶活力影响的探讨;进行大鼠口服给药尿中的代谢产物初步探讨。结果与结论:吸收—Wistar大鼠po给药IC-16220、40、80mg·kg~(-1),消除半衰期t_(1/2β)分别为19.9、16.0、22.4h;达峰时间T_(peak)分别为:6.0、4.0、24.0h;峰浓度C_(max)分别为:2.218、3.818、6.277μg·mL~(-1);其浓度-时间曲线下的面积AUC_(0-48h)为43.728、88.403、184.129μg·h·mL~(-1),C_(max)、AUC_(0-48h)与剂量呈正相关,相联系数均为0.99,其药代参数呈现一级动力学特点。Wistar大鼠iv给药IC-16220mg·kg~(-1),消除半衰期t_(1/2β)为20.2h,其浓度-时间曲线下的面积AUC_(0-48h)为66.172μg·h·mL~(-1);Wistar大鼠po给药IC-162注射溶液20mg·kg~(-1),血浆中药物的消除半衰期显著缩短,t_(1/2β)为11.9h,达峰时间T_(peak)为2.0h,峰浓度C_(max)为1.389μg·mL~(-1),其浓度-时间曲线下的面积AUC_(0-48h)为5.820μg·h·mL~(-1),绝对生物利用度为8.8%,po玉米油悬液给药的绝对生物利用度为66.1%。犬po给药IC-162软胶囊10、20、40mg·kg~(-1),消除半衰期t1/2分别为7.1、4.4、4.5h;峰浓度C_(max)分别为37.5、60.3、106.9ng·mL~(-1);其浓度-时间曲线下的面积AUC_(0-24h)为155.1,346.9,475.1ng·h·mL~(-1),C_(max)和AUC_(0-24h)与剂量呈正相关,其相联系数为0.99和0.97。分布—大鼠po给药后,组织含药量显著低于血浆,除胃肠外,给药后12h,肝脏含药较多,其次为肺、脾、肾等,其他组织含药量很少,到给药后24h,基本都测不到药物含量。排泄—大鼠po给药96h后,尿、粪、胆汁中IC-162的累积排泄量分别占给药剂量的百分比为0.52%、52.6%、18.2%。IC-162大鼠平均血浆蛋白结合率为87.3,人平均血浆蛋白结合率为73.6%。IC-162对CYP3A4的活力可能有弱的抑制作用(IC_(50)=6.09μM),其余四个同工酶活力没有显著抑制作用。IC-162尿中主要代谢产物为M1:羟基化代谢产物;M2:葡萄糖结合型代谢产物;M3:葡萄糖醛酸结合型代谢产物;M4:羟基化后与葡萄糖醛酸结合型代谢产物。关键词:药代动力学论文药物代谢论文黄酮类化合物论文淫羊藿苷论文液质联用论文

    摘要3-4

    ABSTRACT4-9

    前言9-13

    第一章 血浆样本中 IC-162 检测策略的建立13-25

    1.1 材料与仪器13-15

    1.1.1 药品与试剂13

    1.1.2 实验仪器13-14

    1.1.3 实验动物14

    1.1.4 各种溶液的配制14-15

    1.2 试验策略15-16

    1.2.1 血浆样品预处理15

    1.2.2 检测条件15-16

    1.3 检测策略学探讨16-23

    1.3.1 策略学专属性16-18

    1.3.2 血浆校正曲线及线性范围18-20

    1.3.3 样品回收率20

    1.3.4 策略的精密度与准确度20-21

    1.3.5 稳定性考察21-22

    1.3.6 定量下限22-23

    1.3.7 质控样品测定结果23

    1.4 小结与讨论23-25

    第二章 IC-162 大鼠及犬体内的吸收动力学探讨25-37

    2.1 IC-162 大鼠单次灌胃给药吸收动力学探讨25-29

    2.1.1 实验策略25-26

    2.1.2 实验结果26-28

    2.1.3 小结与讨论28-29

    2.2 IC-162 大鼠单次静脉给药吸收动力学及生物利用度探讨29-32

    2.2.1 实验策略29

    2.2.2 实验结果29-32

    2.2.3 小结与讨论32

    2.3 IC-162 比格犬单次口服给药吸收动力学探讨32-37

    2.3.1 实验策略32

    2.3.2 实验结果32-36

    2.3.3 小结与讨论36-37

    第三章 IC-162 在大鼠体内的组织分布探讨37-44

    3.1 实验策略37-38

    3.1.1 实验设计37

    3.1.2 标准曲线的制备37

    3.1.3 样品处理及测定37-38

    3.1.4 实验数据处理38

    3.2 实验结果38-43

    3.3 小结与讨论43-44

    第四章 IC-162 大鼠体内的排泄探讨44-53

    4.1 尿排泄试验44-46

    4.1.1 实验设计44

    4.1.2 标准曲线的制备44

    4.1.3 样品处理及测定44-45

    4.1.4 实验数据处理45

    4.1.5 实验结果45-46

    4.2 粪排泄试验46-48

    4.2.1 实验策略46-47

    4.2.2 实验结果47-48

    4.3 胆汁排泄试验48-50

    4.3.1 实验设计48

    4.3.2 标准曲线的制备48-49

    4.3.3 样品处理及测定49

    4.3.4 实验数据处理49

    4.3.5 实验结果49-50

    4.4 血浆蛋白结合实验50-52

    4.4.1 实验设计50

    4.4.2 标准曲线的制备50-51

    4.4.3 样品处理及测定51

    4.4.4 实验数据处理51

    4.4.5 实验结果51-52

    4.5 小结与讨论52-53

    第五章 IC-162 体外代谢相互作用的探讨53-63

    5.1 实验材料53-55

    5.1.1 实验药物53

    5.1.2 高通量 P450 酶抑制剂筛选试剂盒53-55

    5.1.3 主要实验仪器55

    5.2 实验策略55-61

    5.2.1 IC-162 对 CYP2D6/AMMC 酶抑制实验55-56

    5.2.2 IC-162 对 CYP1A2/1A2 酶抑制实验56-57

    5.2.3 IC-162 对 CYP2C9/MFC 酶抑制实验57-59

    5.2.4 IC-162 对 CYP2C19/2C19 酶抑制实验59-60

    5.2.5 IC-162 对 CYP3A4/3A4 酶抑制实验60-61

    5.3 实验结果61-62

    5.4 小结与讨论62-63

    第六章 IC-162 代谢转化的初步探讨63-71

    6.1 材料与仪器63

    6.1.1 药品63

    6.1.2 实验仪器63

    6.1.3 实验动物63

    6.2 试验策略63-64

    6.2.1 实验设计63-64

    6.2.2 样品预处理64

    6.2.3 检测条件64

    6.3 试验结果64-71

    第七章 结论71-73

copyright 2003-2024 Copyright©2020 Powered by 网络信息技术有限公司 备案号: 粤2017400971号