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1006-1533(2012)17-0022-03
阿司匹林的抗血小板作用已被超过20万人参与的200多个随机临床对照试验所证实,是拥有最多的循证医学证据、最广的适应
1国内外临床研究
一项为期3个月的研究比较了不同剂型（普通、缓释和肠溶剂型)阿司匹林与安慰剂对胃黏膜的影响。84例受试者每天服用325 mg单一剂型阿司匹林或安慰剂,在胃镜下观察胃黏膜的损伤程度。结果显示,普通剂型阿司匹林更易引起胃肠道不良反应,缓释剂型略佳,但与普通剂型间无显著性差异,肠溶剂型对胃黏膜的影响基本与安慰剂相似,显著优于普通和缓释剂型。故临床上应尽量选用肠溶剂型,避免阿司匹林对胃黏膜的直接损害。
拜阿司匹林是拜尔公司生产的肠溶阿司匹林片剂,中国国家食品药品监督管理局已批准拜阿司匹林临床用于心肌梗死的一级预防。拜阿司匹林（100 mg）上市后进行了一项临床监测,所有受试者(n=2 739)均为临床上最常见的心脑血管疾病患者,大部分患者因其他阿司匹林不耐受转而接受拜阿司匹林治疗。结果显示,最常见的不良事件为胃炎0.99%（27例）和胃痛0.58%（16例)。患者服用拜阿司匹林（100 mg），2年后的依从性高达84.3%。惠州中心医院将3年期间服用普通阿司匹林与阿司匹林肠溶片的患者进行临床资料统计及分析,比较不良反应。结果两种药物在临床上的不良反应以胃肠道刺激多见,而上消化道出血、出皮疹、过敏则少见。临床上使用拜阿司匹林比普通阿司匹林更安全,拜阿司林的胃肠道不良反应明显少于普通阿司匹林。
有学者对“肠溶阿司匹林与普通阿司匹林比较是否能降低胃肠道不良反应的发生”作了系统研究[3],该文作者从Medline中搜索1950-2007年间的有关阿司匹林/片剂/肠溶的相关文献共340篇,完全符合作者研究主题的文章共有9篇,这9篇文章可以清晰地分成两类：一类研究是随机选择健康志愿者,事先采用内窥镜技术明确志愿者胃的健康状况,服用肠溶和普通阿司匹林一段时间后再次用内窥镜检查；另一类（约占1/3)研究是根据患者已经存在的胃肠道并发症来追溯可能引起该症状的原因。
Cole等[4]随机选取12名健康志愿者服用不同类型的阿司匹林制剂,采用内窥镜观察,服用300 mg普通阿司匹林共发现有18例胃损伤,服用75 mg普通阿司匹林发现2例胃损伤,而服用相同剂量的肠溶阿司匹林组未发现胃损伤。 Dammann等[5]采用内窥镜方法在59名健康志愿者中进行研究,发现服用肠溶阿司匹林（100 mg )和服用普通阿司匹林（100 mg )各7 d的志愿者相比,胃黏膜损伤降低3/4。Blondon 等[6]采用内窥镜观察24名健康志愿者,连续8 d分别服用300 mg肠溶阿司匹林、普通阿司匹林和安慰剂,肠溶和普通阿司匹林在胃肠道耐受方面没有显著差异。Hawthorne等[7]采用内窥镜法,健康志愿者随机服用普通阿司匹林（300 mg）,肠溶阿司匹林（300 mg）,连服5 d,服用肠溶制剂明显降低了胃损伤及胃黏膜出血的百分率。Petroski等[8]通过内窥镜法在80位健康志愿者中进行试验,分别服用安慰剂、325 mg普通阿司匹林、缓释阿司匹林和肠溶阿司匹林,共服用3个月,服用肠溶阿司匹林的比服用其他剂型的显著降低了胃黏膜损伤的比率,与服用安慰剂组的结果相当。CURE研究指出,服用阿司匹林≤100 mg/d,其致命性出血的发生率极低,出血的危险随阿司匹林剂量增加而增加[9]。
Kelly 等[10]将经内窥镜确认的胃肠道出血患者（550名）与对照组（1 202名）比较发现,服用阿司匹林使胃肠道出血的风险增加3倍,而且这种风险与服用的阿司匹林剂型无关。这项研究虽然案例数量较大,但是却没有排除可能引起胃肠道出血的其他原因,除了长期服用阿司匹林外是否还服用了其他非甾体抗炎药。
De Abajo 等[11]深入研究了一组普通的病例数据库,其中一些患者经确诊上消化道出血（n=2 105）,将该组与对照组（n=11 500）进行比较。这些病例中287人服用过阿司匹林,肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比并没有降低出血的风险,但是无论是普通阿司匹林组还是肠溶阿司匹林组都存在病例数太少的问题。
综上所述,随机选取健康志愿者通过内窥镜进行的临床试验显示,服用肠溶阿司匹林比服用普通阿司匹林能明显减少对胃黏膜的损伤。但这些试验的对象是健康志愿者,服药的时间较短,关于老年人长期更低剂量服用阿司匹林的情况还没有足够的临床研究证明。虽然从减少胃肠道出血的临床意义上来说肠溶阿司匹林的优势还没有被证明,但是通过内窥镜技术显示,肠溶阿司匹林的优势是存在的。
2相关药理学研究
阿司匹林引起的胃肠黏膜损伤的机制目前尚未完全明确,一般认为与胃肠黏膜的侵袭因素和防卫因素之间的不平衡有关[12]。普通阿司匹林口服入胃后,一部分在酸性环境下不能离子化的原型溶解于胃液,另一部分脂溶性的原型能穿透胃黏膜上皮细胞膜,破坏了黏膜屏障,引起胃肠道不良反应,还有一部分被吸收的抑制环氧合酶活性,干扰胃十二指肠黏膜产生前列腺素,使胃肠黏膜失去了前列腺素的保护,更重要的是抑制了血小板环氧化酶活性,减少血栓素A的合成,降低了血小板凝聚能力,诱发胃肠道不良反应及消化道出血[13]。普通剂型的阿司匹林口服后吸收迅速、完全,在胃内已开始吸收,在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率,但不影响吸收量,肠溶阿司匹林吸收慢。阿司匹林与碳酸氢钠同服吸收较快,吸收后分布于各组织,也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低,但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90％。血药浓度高时结合率相应地降低,肾功能不良及妊娠时给合率也低,半衰期为15～20 min。水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH ,一次服用小剂量约为2～3 h, 大剂量时可达20 h以上,反复用药时可达5～18 h 。一次口服阿司匹林0.65 g后在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8～12.5 h。阿司匹林在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐,然后在肝脏代谢,代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸的结合物 ,小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid)。一次服药后1～2 h达血药峰值,镇痛、解热时血药浓度为25～50 μg/ml；抗风湿、消炎时为150～300 μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加,在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7 d。长期大剂量用药的患者,因药物主要代谢途径已经饱和,剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。阿司匹林大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄,服用量较大时,未经代谢的水杨酸的排泄量增多,且个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快,而且游离的水杨酸量增多,在酸性尿中则相反。阿司匹林的抗血小板作用是通过抑制血小板内的环氧合酶（COX-1)使血栓素A2合成减少,达到抑制血小板聚集的目的。但阿司匹林在抑制血小板内COX-1的同时,也会抑制胃黏膜上的COX-1催化前列环素（PGs)形成,后者对胃肠黏膜有保护作用。所以,阿司匹林主要通过两大途径致胃肠道不良反应：①对胃黏膜的直接刺激作用;②干扰PGs（主要为PGE2)合成,降低黏膜供血并使具有保护作用的黏液及碳酸氢盐合成减少。如果能避免阿司匹林在胃内崩解,并使其在肠道内缓慢释放,保证前列腺素的平衡,就能降低胃肠道不良反应。
阿司匹林是研究和应用最多的抗血小板药物, 该药可使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性基因第529 位丝氨酸乙酰化后失去活性,从而抑制血栓素A 2 （TXA 2 )生成[14]。研究表明,阿司匹林对血小板环氧化酶有明显的抑制作用,从而抑制血小板聚集,降低血小板黏附,改善血液高凝状态。
3讨论
胃肠道耐受性通常可通过改变剂型而提高, 如微胶囊剂型可使活性成分缓慢释放, 经充分缓冲, 较常释片剂减小对胃粘膜的刺激性。对于阿司匹林来说, 更好方法是制备成肠溶片, 制剂在肠道内崩解, 避免了对胃黏膜的损伤, 如果制备的肠溶制剂同时具备缓慢释放的特点, 则可进一步降低胃肠道不良反应, 能保证充分缓冲的肠溶片是最佳剂型。但是上述临床试验的对象大多是健康志愿者, 肠溶剂型的优势较为明显, 而对于本身就有胃黏膜溃疡史的患者来说, 肠溶阿司匹林的益处还有待通过进一步试验证明。
参考文献
施仲伟. 阿司匹林用于心血管疾病一级预防的最新进展[J]. 中国处方药, 2009, 6(87): 56-57.
新怡康. 普通阿司匹林、阿司匹林肠溶片临床应用胃肠道不良反应的比较[J]. 临床和实验医学杂志, 2006, 5(8): 1201.
[3] Walker J, Robinson J, Stewart J, et al. Does enteric-coated aspirin result in lower incidence of gastrointestinal comlications compared to normal aspirin?[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2007, 6(4): 519-522.
[4] Cole AT, Hudson N, Liew LC, et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction?[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(2): 187-193.
[5] Dammann HG, Burkhardt F, Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(8): 1109-1114.
[6] Blondon H, Barbier JP, Mahé I, et al.Gastroduodenal tolerability of medium dose enteric-coated aspirin: a placebo controlled endoscopic study of a new enteric-coated formulation vs. regular formulation in healty volunteers[J]. Fundam clin pharmacol, 2000, 14(2): 155-157.
[7] Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, et al. Aspirin-induced gastric mucosal damage: prevention by enteric-coating and relation to prostaglandin synthesis[J]. Br J Clin Pharmacol, 1991, 32(1): 77-83.
[8] Petroski D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo[J]. Clin ther, 1993, 15(2): 314-320.
[9] Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study[J]. Circulation, 2003, 14(108): 1682-1687.
[10] Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product[J]. Lancet, 1996, 348(9039): 1413–1416.
[11] De Abajo FJ, García Rodríguez LA. Risk of upper gastrointestinal bleed
[12] 杨大明. 实用消化病诊疗学[M]. 上海: 世界图书出版公司, 2001: 57-61.
[13] 刘春安, 袁孟彪. 阿司匹林所致胃肠黏膜损伤的研究近况[J]. 中华内科杂志, 1998, 37(8): 564-565．
[14] 章云涛, 王锡田. 茶多酚与阿司匹林对高血压及冠心病患者前列环素和血栓素的影响：附85例分析[J]. 新医学, 1998, 29(8): 404-405.
（收稿日期：2012-04-01）
阿司匹林的抗血小板作用已被超过20万人参与的200多个随机临床对照试验所证实,是拥有最多的循证医学证据、最广的适应
摘自：学术论文网www.udooo.com
证和最佳成本效益比的抗血小板药物。欧洲心脏协会（ESC）和美国心脏学会（AHA)以及美国心脏病学会（ACC）等指南均将阿司匹林列为抗血小板治疗的基础用药。然而,全球进行的调查却显示,仍有一部分可从阿司匹林治疗中获益的心血管病高危患者未能坚持长期服用阿司匹林,究其原因,在很大程度上是顾虑阿司匹林的不良反应,其中胃黏膜损害是阿司匹林最常见的不良反应,表现为胃和十二指肠溃疡,严重者可并发消化道出血。肠溶阿司匹林是目前临床上广泛使用的剂型,与普通剂型的阿司匹林制剂相比,有减少胃肠道不良反应的优势,但目前仍存在一定争议,本文对国内外相关的研究进展作一综述。1国内外临床研究
一项为期3个月的研究比较了不同剂型（普通、缓释和肠溶剂型)阿司匹林与安慰剂对胃黏膜的影响。84例受试者每天服用325 mg单一剂型阿司匹林或安慰剂,在胃镜下观察胃黏膜的损伤程度。结果显示,普通剂型阿司匹林更易引起胃肠道不良反应,缓释剂型略佳,但与普通剂型间无显著性差异,肠溶剂型对胃黏膜的影响基本与安慰剂相似,显著优于普通和缓释剂型。故临床上应尽量选用肠溶剂型,避免阿司匹林对胃黏膜的直接损害。
拜阿司匹林是拜尔公司生产的肠溶阿司匹林片剂,中国国家食品药品监督管理局已批准拜阿司匹林临床用于心肌梗死的一级预防。拜阿司匹林（100 mg）上市后进行了一项临床监测,所有受试者(n=2 739)均为临床上最常见的心脑血管疾病患者,大部分患者因其他阿司匹林不耐受转而接受拜阿司匹林治疗。结果显示,最常见的不良事件为胃炎0.99%（27例）和胃痛0.58%（16例)。患者服用拜阿司匹林（100 mg），2年后的依从性高达84.3%。惠州中心医院将3年期间服用普通阿司匹林与阿司匹林肠溶片的患者进行临床资料统计及分析,比较不良反应。结果两种药物在临床上的不良反应以胃肠道刺激多见,而上消化道出血、出皮疹、过敏则少见。临床上使用拜阿司匹林比普通阿司匹林更安全,拜阿司林的胃肠道不良反应明显少于普通阿司匹林。
有学者对“肠溶阿司匹林与普通阿司匹林比较是否能降低胃肠道不良反应的发生”作了系统研究[3],该文作者从Medline中搜索1950-2007年间的有关阿司匹林/片剂/肠溶的相关文献共340篇,完全符合作者研究主题的文章共有9篇,这9篇文章可以清晰地分成两类：一类研究是随机选择健康志愿者,事先采用内窥镜技术明确志愿者胃的健康状况,服用肠溶和普通阿司匹林一段时间后再次用内窥镜检查；另一类（约占1/3)研究是根据患者已经存在的胃肠道并发症来追溯可能引起该症状的原因。
Cole等[4]随机选取12名健康志愿者服用不同类型的阿司匹林制剂,采用内窥镜观察,服用300 mg普通阿司匹林共发现有18例胃损伤,服用75 mg普通阿司匹林发现2例胃损伤,而服用相同剂量的肠溶阿司匹林组未发现胃损伤。 Dammann等[5]采用内窥镜方法在59名健康志愿者中进行研究,发现服用肠溶阿司匹林（100 mg )和服用普通阿司匹林（100 mg )各7 d的志愿者相比,胃黏膜损伤降低3/4。Blondon 等[6]采用内窥镜观察24名健康志愿者,连续8 d分别服用300 mg肠溶阿司匹林、普通阿司匹林和安慰剂,肠溶和普通阿司匹林在胃肠道耐受方面没有显著差异。Hawthorne等[7]采用内窥镜法,健康志愿者随机服用普通阿司匹林（300 mg）,肠溶阿司匹林（300 mg）,连服5 d,服用肠溶制剂明显降低了胃损伤及胃黏膜出血的百分率。Petroski等[8]通过内窥镜法在80位健康志愿者中进行试验,分别服用安慰剂、325 mg普通阿司匹林、缓释阿司匹林和肠溶阿司匹林,共服用3个月,服用肠溶阿司匹林的比服用其他剂型的显著降低了胃黏膜损伤的比率,与服用安慰剂组的结果相当。CURE研究指出,服用阿司匹林≤100 mg/d,其致命性出血的发生率极低,出血的危险随阿司匹林剂量增加而增加[9]。
Kelly 等[10]将经内窥镜确认的胃肠道出血患者（550名）与对照组（1 202名）比较发现,服用阿司匹林使胃肠道出血的风险增加3倍,而且这种风险与服用的阿司匹林剂型无关。这项研究虽然案例数量较大,但是却没有排除可能引起胃肠道出血的其他原因,除了长期服用阿司匹林外是否还服用了其他非甾体抗炎药。
De Abajo 等[11]深入研究了一组普通的病例数据库,其中一些患者经确诊上消化道出血（n=2 105）,将该组与对照组（n=11 500）进行比较。这些病例中287人服用过阿司匹林,肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比并没有降低出血的风险,但是无论是普通阿司匹林组还是肠溶阿司匹林组都存在病例数太少的问题。
综上所述,随机选取健康志愿者通过内窥镜进行的临床试验显示,服用肠溶阿司匹林比服用普通阿司匹林能明显减少对胃黏膜的损伤。但这些试验的对象是健康志愿者,服药的时间较短,关于老年人长期更低剂量服用阿司匹林的情况还没有足够的临床研究证明。虽然从减少胃肠道出血的临床意义上来说肠溶阿司匹林的优势还没有被证明,但是通过内窥镜技术显示,肠溶阿司匹林的优势是存在的。
2相关药理学研究
阿司匹林引起的胃肠黏膜损伤的机制目前尚未完全明确,一般认为与胃肠黏膜的侵袭因素和防卫因素之间的不平衡有关[12]。普通阿司匹林口服入胃后,一部分在酸性环境下不能离子化的原型溶解于胃液,另一部分脂溶性的原型能穿透胃黏膜上皮细胞膜,破坏了黏膜屏障,引起胃肠道不良反应,还有一部分被吸收的抑制环氧合酶活性,干扰胃十二指肠黏膜产生前列腺素,使胃肠黏膜失去了前列腺素的保护,更重要的是抑制了血小板环氧化酶活性,减少血栓素A的合成,降低了血小板凝聚能力,诱发胃肠道不良反应及消化道出血[13]。普通剂型的阿司匹林口服后吸收迅速、完全,在胃内已开始吸收,在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率,但不影响吸收量,肠溶阿司匹林吸收慢。阿司匹林与碳酸氢钠同服吸收较快,吸收后分布于各组织,也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低,但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90％。血药浓度高时结合率相应地降低,肾功能不良及妊娠时给合率也低,半衰期为15～20 min。水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH ,一次服用小剂量约为2～3 h, 大剂量时可达20 h以上,反复用药时可达5～18 h 。一次口服阿司匹林0.65 g后在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8～12.5 h。阿司匹林在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐,然后在肝脏代谢,代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸的结合物 ,小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid)。一次服药后1～2 h达血药峰值,镇痛、解热时血药浓度为25～50 μg/ml；抗风湿、消炎时为150～300 μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加,在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7 d。长期大剂量用药的患者,因药物主要代谢途径已经饱和,剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。阿司匹林大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄,服用量较大时,未经代谢的水杨酸的排泄量增多,且个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快,而且游离的水杨酸量增多,在酸性尿中则相反。阿司匹林的抗血小板作用是通过抑制血小板内的环氧合酶（COX-1)使血栓素A2合成减少,达到抑制血小板聚集的目的。但阿司匹林在抑制血小板内COX-1的同时,也会抑制胃黏膜上的COX-1催化前列环素（PGs)形成,后者对胃肠黏膜有保护作用。所以,阿司匹林主要通过两大途径致胃肠道不良反应：①对胃黏膜的直接刺激作用;②干扰PGs（主要为PGE2)合成,降低黏膜供血并使具有保护作用的黏液及碳酸氢盐合成减少。如果能避免阿司匹林在胃内崩解,并使其在肠道内缓慢释放,保证前列腺素的平衡,就能降低胃肠道不良反应。
阿司匹林是研究和应用最多的抗血小板药物, 该药可使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性基因第529 位丝氨酸乙酰化后失去活性,从而抑制血栓素A 2 （TXA 2 )生成[14]。研究表明,阿司匹林对血小板环氧化酶有明显的抑制作用,从而抑制血小板聚集,降低血小板黏附,改善血液高凝状态。
3讨论
胃肠道耐受性通常可通过改变剂型而提高, 如微胶囊剂型可使活性成分缓慢释放, 经充分缓冲, 较常释片剂减小对胃粘膜的刺激性。对于阿司匹林来说, 更好方法是制备成肠溶片, 制剂在肠道内崩解, 避免了对胃黏膜的损伤, 如果制备的肠溶制剂同时具备缓慢释放的特点, 则可进一步降低胃肠道不良反应, 能保证充分缓冲的肠溶片是最佳剂型。但是上述临床试验的对象大多是健康志愿者, 肠溶剂型的优势较为明显, 而对于本身就有胃黏膜溃疡史的患者来说, 肠溶阿司匹林的益处还有待通过进一步试验证明。
参考文献
施仲伟. 阿司匹林用于心血管疾病一级预防的最新进展[J]. 中国处方药, 2009, 6(87): 56-57.
新怡康. 普通阿司匹林、阿司匹林肠溶片临床应用胃肠道不良反应的比较[J]. 临床和实验医学杂志, 2006, 5(8): 1201.
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[4] Cole AT, Hudson N, Liew LC, et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction?[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(2): 187-193.
[5] Dammann HG, Burkhardt F, Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(8): 1109-1114.
[6] Blondon H, Barbier JP, Mahé I, et al.Gastroduodenal tolerability of medium dose enteric-coated aspirin: a placebo controlled endoscopic study of a new enteric-coated formulation vs. regular formulation in healty volunteers[J]. Fundam clin pharmacol, 2000, 14(2): 155-157.
[7] Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, et al. Aspirin-induced gastric mucosal damage: prevention by enteric-coating and relation to prostaglandin synthesis[J]. Br J Clin Pharmacol, 1991, 32(1): 77-83.
[8] Petroski D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo[J]. Clin ther, 1993, 15(2): 314-320.
[9] Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study[J]. Circulation, 2003, 14(108): 1682-1687.
[10] Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product[J]. Lancet, 1996, 348(9039): 1413–1416.
[11] De Abajo FJ, García Rodríguez LA. Risk of upper gastrointestinal bleed
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ing and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations[J]. BMC Clin Pharmacol, 2001, 1: 1.[12] 杨大明. 实用消化病诊疗学[M]. 上海: 世界图书出版公司, 2001: 57-61.
[13] 刘春安, 袁孟彪. 阿司匹林所致胃肠黏膜损伤的研究近况[J]. 中华内科杂志, 1998, 37(8): 564-565．
[14] 章云涛, 王锡田. 茶多酚与阿司匹林对高血压及冠心病患者前列环素和血栓素的影响：附85例分析[J]. 新医学, 1998, 29(8): 404-405.
（收稿日期：2012-04-01）