简谈佐剂基于分子模拟激发态二氢键性质与药物设计科技

摘要：计算分子模拟是论述基础科学与计算策略相结合的产物,是涉及现代科学最广的-门新兴交叉学科。计算分子模拟能够模拟和仿真分子的微观运动行为,可以为小至单个化学分子大至材料系统或复杂生物系统的探讨提供许多实验无法获得的信息。本论文采取多种计算化学和计算生物学策略探讨化学复合物中二氢键的激发态性质以及生物大分子的结构与功能的联系。在量子化学和生物大分子模拟的探讨基础上,进展了基于HWZ打分函数的全新虚拟筛选策略SABRE(?).论文的内容如下：首先介绍计算分子模拟的背景以及在化学小分子系统和生物大分子系统探讨中的作用,介绍了计算化学和计算生物学的论述策略和常用软件。其次,采取密度泛函论述和含时密度泛函论述以几何结构、光谱学性质、低占据激发态轨道电子跃迁、前线轨道等方面分别探讨以苯酚和2-吡啶酮作为质子供体的分子间氢键和二氢键的激发态动力学性质。所有复合物的激发态跃迁都是发生在苯酚或2-吡啶酮上的定域跃迁。2-吡啶酮分子在激发态发生电荷重新分布,羰基氧原子的电荷密度下降,导致其接受氢质子的能力下降。苯酚参与的分子间氢键O-H…O和分子间二氢键O-H…H-Si、O-H…H-Ge在激发态的作用显著增强,而2-毗啶酮参与的分子间氢键C-O…H-C和分子间二氢键N-H…H-Si、N-H…H-Ge、N-H…H-B在激发态的作用强度显著削弱。对共存的分子间氢键和分子间二氢键进行深入探究,提出了共存的分子间氢键和分子间二氢键在基态互利共存、在激发态相互竞争的相互作用联系。接下来,采取分子动力学模拟、分子静电势浅析和简正模浅析等策略探讨癌症疫苗佐剂Leishmania抗原eIF-4A(LmeIF)的结构、抗原表位和振动方式。计算模拟结果显示,LmeIF蛋白具有伸展和收缩两种相互转换的构象,铰链连接区域和C端域相互协调运动且波动较大,位于N端域的抗原表位受该波动影响较大。在伸展构象,抗原表位残基可以获得更多表面可接触区域,此时LmeIF蛋白体现出较高的佐剂活性。为了进展活性更高且无毒副作用的新型癌症疫苗佐剂,采取序列搜寻和同源模建策略得到了LmeIF蛋白的同源蛋白Listeria ivanovii(LI)解旋酶的三维结构。通过表面静电势浅析和序列比对我们发现LI-解旋酶具有与LmeIF蛋白相似的折叠结构,两者抗原表位的拓扑结构和带电基团的定域解离也相当一致。综合最近的实验报道可以推断：LI-解旋酶具有相似的佐剂效应,可以用作免疫疗法中的疫苗佐剂。最后,基于量子化学和生物大分子模拟的探讨背景,提出了HWZ(?)丁分函数,进展了基于HWZ打分函数的全新基于配体的虚拟筛选策略SABRE(?)。SABRE(?)既可以用于单模板进行虚拟筛选,也可以利用加权形状-密度策略进行多模板虚拟筛选。利用Database of Useful Decoys中的40个靶标对这两种策略进行测试,并以ROC曲线面积、富集因子和命中率等方面对测试结果进行浅析和评估。多模板SABRE(?)策略充分考虑了活性分子的化学信息,由此对模板分子具有较低的选择性和敏感性,其筛选结果的准确性总体高于单模板SABRE(?)策略以及其它利用数据融合的多模板虚拟筛选策略。我们期待,这种全新的虚拟筛选策略以其能够快速、准确识别小分子的特点,可以为全新药物设计提供更加有效合理的平台。关键词：激发态论文二氢键论文分子动力学模拟论文虚拟筛选论文疫苗佐剂论文

摘要4-6

Abstract6-11

CONTENTS11-14

图表目录14-18

主要符号表18-19

1 绪论19-45

1.1 化学小分子系统的计算模拟探讨19-22

1.1.1 计算化学概述19-20

1.1.2 激发态氢键、二氢键动力学的量子化学探讨20-22

1.2 生物大分子系统的计算模拟探讨22-27

1.2.1 计算生物学概述22-23

1.2.2 蛋白质结构预测23

1.2.3 受体-配体相互作用的探讨23-26

1.2.4 运用虚拟筛选的合理药物设计26-27

1.3 计算分子模拟策略介绍27-43

1.3.1. 量子化学计算策略27-35

1.3.2 计算生物学策略35-43

1.4 本论文的探讨内容43-45

2 含苯酚系统的分子间二氢键的激发态动力学性质45-65

2.1 引言45-46

2.2 计算策略46-47

2.3 结果与讨论47-64

2.3.1 分子间二氢键O-H…H-Si的激发态动力学性质47-51

2.3.2 分子间二氢键O-H…H-Ge的激发态动力学性质51-56

2.3.3 Phenol-H_2O-DEMS三聚体中分子间氢键和二氢键在不同电子态的性质以及相互联系56-64

2.4 小结64-65

3 含2-吡啶酮系统的分子间二氢键的激发态动力学性质65-77

3.1 引言65

3.2 计算策略65-66

3.3 结果与讨论66-75

3.3.1 复合物2PY-DEMS和2PY-TEGH中分子间二氢键的激发态动力学性质66-69

3.3.2 2PY-BTMA复合物中分子间氢键和二氢键的激发态动力学性质69-75

3.3 小结75-77

4 癌症疫苗佐剂LmeIF-4A的构象及其类似蛋白佐剂的识别77-91

4.1 引言77-79

4.2 计算策略79-81

4.2.1 分子动力学模拟79

4.2.2 表面静电势79

4.2.3 简正振动模浅析79-80

4.2.4 同源模建构建Listeria ivanovii解旋蛋白结构80

4.2.5 模型的评估和优化80-81

4.3 结果与讨论81-89

4.3.1 完整LmeIF蛋白的三维静电势81-82

4.3.2 完整LmeIF蛋白的分子动力学模拟82-84

4.3.3 LmeIF蛋白的结构特点84-86

4.3.4 LmeIF蛋白的弹性和构象预测86-87

4.3.5 生物信息学浅析87

4.3.6 LI-解旋酶结构的同源模建87-88

4.3.7 LI-解旋酶的三维静电势浅析88-89

4.4 小结89-91

5 基于HWZ打分函数和形状-密度模型的全新高效虚拟筛选策略探讨91-112

5.1 引言91-92

5.2 论述与策略92-99

5.2.1 形状重叠步骤93

5.2.2 重叠结构打分93-96

5.2.3 分子形状-密度模型96-97

5.2.4 优化分子体积VA97

5.2.5 验证97-98

5.2.6 虚拟筛选能力的评估98-99

5.3 结果与讨论99-110

5.3.1 AUC值浅析99-105

5.3.2 富集因子浅析105-108

5.3.3 命中率浅析108-110

5.4 小结110-112

结论与展望112-114

革新点摘要114-115