注射用多西他赛自乳化微乳制剂

摘要：多西他赛是一种新型抗肿瘤药物,对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌等肿瘤疾病均有良好疗效。,多西他赛上市的注射剂用Tween80增溶、乙醇助溶,将其制成一个注射剂浓缩液和一个溶剂的两瓶装。处方中使用了毒性相对较小的Tween80和乙醇作为溶剂体系,但临床使用时仍操作繁琐,Tween80易引起过敏和溶血作用。为了消除现有多西他赛制剂所产生的一系列问题并解决多西他赛溶解度低的缺点,本课题研制注射用的多西他赛自乳化制剂,以期为多西他赛的新剂型开发研究基础。本课题研究的主要内容包括：一、处方前研究：处方前研究中建立了多西他赛自乳化系统的Hplc含量测定方法,该方法灵敏、精密、便捷、专属性强,适用于自乳化系统中药物含量的测定。测定了多西他赛在不同油相中的溶解度。以高效液相色谱法测定DOC含量。药物在水及各辅料中溶解度的测定药物在水中不溶,在各种油相,乳化剂及助乳化剂中溶解较多。药物的油水分配系数的测定药物的亲脂性较强。二、多西他赛自乳化系统的制备：在处方前研究的基础上,对各种油相和不同乳化剂的配伍变化的观察,选出具有较强乳化能力的乳化剂和对药物有溶解度的油相和助乳化剂。药物在各注射级辅料中的溶解性、绘制空白伪三元相图、了自乳化给药系统基本处方的初步筛选。考察载药量对粒径、制剂稳定性的影响,对注射用DOC自乳化微乳制剂了处方优化,确定处方组：m(MCT):m(Soultol HS15):m(PEG 400)=3:8:4,其中药物含量的质量分数为2%。三、多西他赛自乳化系统的理化性质研究及其稳定性：对DOC-SEDDS和其自乳化后乳剂的外观性状观察,同时对自乳化时间,自乳化后的粒径了测定。考察了不同温度,分散介质,分散方法对系统自乳化效率的影响以及不同的分散介质,稀释倍数对自乳化后乳剂粒径的影响。稳定性试验结果DOC-SEDDS初步稳定性良好。四、注射用的多西他赛自乳化制剂在大鼠体内药物动力学研究：建立了大鼠血浆中多西他赛的高效液相色谱法,考察了尾静脉注射多西他赛普通注射剂和多西他赛自乳化后大鼠体内的药物动力学。建立了多西他赛体内药物测定的HPLC法,以甲醇处理血浆样品后测定。该法简单、快捷、灵敏度高,适合多西他赛的体内分析研究。结果多西他赛自乳化药液和参照制剂大鼠尾静脉注射给药后药动学均双室模型。关键词：多西他赛论文自微乳化给药系统(SEDDS)论文处方优化论文制剂学评价论文药动学论文

摘要3-4

ABSTRACT4-9

引言9-11

章 文献综述11-22

1 多西他赛综述11-16

1.1 多西他赛的制剂学研究进展12-14

1.2 多西他赛的药理作用及临床应用14-15

1.3 多西他赛的毒副作用15

1.4 多西他赛的药动学研究现状15

1.5 多西他赛注射剂中存在的问题15-16

2 自微乳化系统研究概述16-20

2.1 自微乳的研究概况16-19

2.2 EDDS研究进展19-20

2.3 SEDDS研究中存在的问题20

3 本课题的立项依据20-21

3.1 立题依据20-21

3.2 目的21

4 本课题的研究内容21-22

章 多西赛自微乳处方前研究22-29

1 仪器和试药22

1.1 仪器22

1.2 试药22

2 多西他赛理化性质研究22-24

2.1 多西他赛在不同溶媒中的溶解度测定22-23

2.2 油水分配系数的测定23-24

3 体外分析方法的建立24-27

3.1 最大吸收波长的选择24

3.2 色谱条件24-27

4 讨论27

5 小结27-29

章 多西他赛自乳化微乳制剂的制备29-42

1 仪器和试药29

1.1 仪器29

1.2 试药29

2 自乳化处方的初步筛选29-38

2.1 油相的选择30

2.2 乳化剂的选择30

2.3 助表面活性剂的选择30

2.4 伪三元相图的绘制30-31

2.5 伪三元相图筛选处方31-38

3 自乳化处方38-40

3.1 粒径38-39

3.2 载药量的确定39

3.3 确定的处方39-40

4 讨论40

5 40-42

章 多西他赛自乳化系统的理化性质研究及稳定性考察42-49

1 仪器与试药42

1.1 仪器42

1.2 试药42

2 理化性质研究42-46

2.1 外观形态42

2.2 粘度42-43

2.3 pH43

2.4 自乳化效率43-45

2.5 粒径及其分布45-46

3 稳定性研究46-47

3.1 稀释稳定性46-47

3.2 离心稳定性47

4 讨论47-48

5 小结48-49

第五章 注射用多西他赛自微乳在大鼠体内的药物动力研究49-57

1 仪器与49

1.1 仪器49

1.2 试药49

1.3 试验动物49

2 体内分析方法的建立49-53

2.1 色谱条件49-50

2.2 溶液的配制50

2.3 血浆处理50

2.4 方法学考察50-53

3 多西他赛自微乳制剂在大鼠体内的药物动力学研究53-56

3.1 给药方案53

3.2 测定结果53-56

4 讨论56

5 小结56-57

57-58