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摘 要： 组蛋白的乙酰化修饰将影响染色体结构和基因表达，但这种修饰是可逆，这就为肿瘤的治疗提供了乐观的前景。目前研究最多的是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它是一类新的治疗肿瘤药物，本文将初步介绍其中羟肟酸类曲古抑菌素A的作用原理，相关研究及其发展前景。
关键词： 组蛋白乙酰化； 曲古抑菌素A； 肿瘤
1009-8631（2012）09-0121-02
肿瘤已成为当今世界危及人类生命的常见而严重的一种疾病，自上世纪70年始人们就致力于癌症的研究，虽然在癌症的发
人们研究发现，基因的表达调控与核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化密切相关，染色质基因转录活跃则其乙酰化水平高，而在非活跃区则偏低。染色质的主要结构单元是核小体，它是由H2A、H2B、H3、H4各两个形成的一个八聚体，还有位于核小体外部，约占核心组蛋白总量二分之一的H1蛋白。核心组蛋白和缠绕在其上的DNA共同组成了染色质，其氨基末端富含赖氨酸，带正电荷呈碱性。核心组蛋白与DNA紧密结合，通过其氨基末端带正电荷的碱性氨基酸的乙酰基修饰来改变DNA的构象，从而在基因表达过程中起到重要作用。因此，组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰与基因的表达调控有着密切的关联，而组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态由两种功能相互拮抗的蛋白酶起作用决定：即组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltranerases，HAT）和HDAC，两者之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达。HAT和HDAC活性失衡与肿瘤的发生密切相关，肿瘤细胞中通常发生由于染色体重塑而导致的基因转录调节异常。
总之，HAT对组蛋白的乙酰化可中和组蛋白电荷，使DNA结构更加松散、开放。而HDAC的作用相反，它可通过对组蛋白去乙酰化，使DNA结构更加紧密，从而抑制某些基因的转录表达，影响细胞分裂。
在乳腺癌细胞系MCF-7、T-47D、ZR-75-1等的体内实验中，Vigushin等发现TSA抗肿瘤作用在500μg/kg～5mg/kg（皮射）存在剂量依赖性，并且未见明显毒副作用，同时可显著诱导乳腺癌细胞中组蛋白H4被高度乙酰化[4]。
在口腔鳞癌细胞系Tca-8113细胞研究中，韩斯琴高娃[5]等人通过MTY比色法结果表明，TSA呈时间剂量性抑制Tca-8113细胞的生长，1.2？g/mL的TSA作用72h后细胞生长明显抑制，抑制率可达到80%。端粒酶活性检测实验和蛋白免疫印迹法实验结果表明，它也能降低端粒酶活性及hTERT蛋白表达的变化趋势，这些结果提示TSA能够抑制Tca-8113细胞的增殖，进而下调细胞端粒酶活性及hTERT蛋白表达，这可能是TSA抗肿瘤作用机制之一。该结果与国外Nakamura等人发现肝癌细胞经HDAC抑制剂TSA处理后细胞增殖受抑制及端粒酶活性明显降低的结果相似。
在胃腺癌SGC-7901细胞株的研究表明，TSA处理后细胞变得扁平，呈单层生长，细胞数量呈时间剂量下降，以1.5？mol/L浓度处理最为明显。RT-PCR检测它也能显著抑制端粒酶hTERT-mRNA的表达，且呈剂量依赖关系[6]。在体外培养的膀胱癌BIU-87细胞株研究中，TSA在纳摩尔级浓度即能有效抑制细胞增殖，在1250nmol/L作用24h时调亡率达到了46.82%。流式细胞术（FCM）结果表明，TSA能显著诱导细胞发生凋亡且主要诱导G1期细胞发生凋亡而出现凋亡峰。RT-PCR结果显示TSA处理能显著诱导p21WAF1mRNA表达，且都呈现出明显的时间-剂量关系[7]。
鼻咽癌CNE2细胞研究，RT-PCR分析表明不同浓度的TSA对CNE2细胞有明显的生长抑制作用，同时TSA可降低CNE2细胞S期激酶相关蛋白2（Skp2）的基因表达，且都表现与剂量有一定关系。此研究初次发现TSA诱导的组蛋白去乙酰化酶抑制与S期激酶相关蛋白2的表达相关[8]。
肺腺癌A549细胞株的研究，张淳珂等发现，TSA作用后A549细胞凋亡率明显增高，呈时间-剂量依赖性。近年来对细胞周期的研究表明，细胞周期中存在G1/S和G2/M期两个重要的调控点。实验显示，应用TSA处理效应细胞后，G1期细胞率未见增高，G2/M期细胞率增高，且呈浓度依赖性，Western blot检测证实，TSA诱导了A549肺腺癌细胞caspase-8、caspase-9裂解活化，随着TSA作用时间延长，其蛋白着色深度逐步升高。提示TSA 具有调控G2/M期检测点的能力，可通过调节细胞周期进程，诱导细胞凋亡而有效抑制肿瘤细胞的生长[9]。
对腺样囊性癌细胞ACC-2的研究，周荣睿等发现TSA能使细胞形态发生明显改变，并能有效抑制ACC-2细胞的增殖，对其具有有杀伤作用，作用呈明显的浓度和时间依赖性。RT-PCR结果显示，TSA处理ACC-2细胞2～16h后，p16INK4a基因启动子区化消失；处理2～24h后，p16INK4a mRNA表达显著增高；但随着作用时间的延长，药效的降低，p16INK4a mRNA的表达也随着降低[10]。
在对脑胶质瘤U251细胞的研究中，MTF法比色检测U251细胞的生长活性受到抑制；流式细胞仪检测显示G0/G1期细胞比例增加，S期细胞比例略有降低，表明发生G0/G1阻滞，随用药剂量的增加还伴有明显的G2/M阻滞；RT-PCR检测显示加入不同浓度TSA后，NDRG2的mRNA和蛋白表达水平明显增高，组蛋白H4的乙酰化水平也明显增强[11]。
在血液系统疾病的研究中，TSA在体外培养体系中对HL-60和K562细胞呈时间计量依赖的生长抑制作用，集落抑制试验结果显示，TSA在与生理剂量的ATRA联用后，集落抑制能力明显增强，表明TSA具有与ATRA体外协同抑制HL-60增殖的作用[12]。
4发展前景
随着人们对肿瘤和抗肿瘤药物研究深入，抗肿瘤治疗的目标是特异性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无杀伤力或是极少。众多的研究表明，HADCi是靶向抗肿瘤药物，主要通过抑制HDAC的作用，改变染色质核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化水平，从而达到调控基因表达。这类药物通过诱导肿瘤细胞的生长阻滞、分化和凋亡，来达到治疗肿瘤的目的。HDACIs因其多途径、特异、高效的抗肿瘤效果，已经进入抗肿瘤治疗的临床一期或二期研究。研究表明，HDACI和放射性治疗、传统的化学试剂治疗以及新兴分子位点复合物联合使用效果最佳，而且也更安全。更重要的是，HDACI具有逆转肿瘤细胞对其他抗癌药物抗性的作用。
与传统化疗药物相比，HDACi调控多种靶蛋白的表达及稳定性，活化多条信号转导通路，从而诱导细胞凋亡。多项研究表明HDACi与其他化疗药物联合使用时，也能显著降低肿瘤细胞的耐药性，表现出协同治疗的效果，提高化疗药物的杀伤效果。研究表明治疗初期应用TSA，能够增加肿瘤细胞对靶标DNA或拓扑异构酶Ⅱ的化疗药物鬼臼乙叉甙的敏感性。因此，作为一种新的抗肿瘤药物，在应用上我们应当考虑联合使用药物。
通过对TSA大量的研究表明，TSA可诱导多种肿瘤细胞生长阻滞、分化和凋亡，但对其作用机理并不十分明确。在TSA抑制肿瘤细胞机制的研究中，有的表明与端粒酶活性和hTERT蛋白表达有着密切的联系，可能影响hTERT启动子，从而下调hTERT-mRNA的表达。但已知有许多的转录因子可与hTERT启动子结合，如SP1和c-myc，而TSA对能与hTERT启动子结合的哪种转录因子产生作用及其作用机制还不清楚。HDACi可以通过调节细胞周期蛋白和细胞周期蛋白激酶抑制物的表达，诱导肿瘤细胞发生G1和/或G2期停滞。李向臣TSA对滩羊成纤维细胞作为供体细胞的作用的研究中表明，不同浓度TSA处理细胞24
虽然有相关的HDACIs已经进入抗肿瘤治疗的临床一期或二期研究，但关于TSA在动物体内临床试验的研究报告还是相当的少，而有关于其毒副作用及用药情况有待于进一步研究。近年来人们关于克隆及核移植的研究并不少。目前，对于供体细胞核移入去核的卵母细胞后，所经历的重编程过程的研究主要集中在重构胚的构建、处理及其发展水平上。有研究显示TSA处理的成纤维细胞周期同期化显著，乙酰化水平明显升高，同时重构胚胎发育水平明显提高。用TSA处理供体细胞，能够提高核移植胚胎的发育。TSA可以产生有效变化使得供体细胞更容易重构，而没有副作用。这也许将使TSA成为核移植胚胎处理水平上的一种新药物。
现有的大多HDAC抑制剂治疗癌症生物利用
参考文献：
Jones PA，Baylin SB.The epigenomics of cancer[J].Cell，2007，
128（4）：683-692.
Miremadi A，Oestergaard MZ，Pharoah PD，et a1.Cancer geneticsof epigenetic genes[J].Hum Mol Genet，2007，16（1）：28-49.
[3] 汪秀伟.组蛋白乙酰化与肿瘤的相关研究[J]. 国际检验医学杂志，2011，32（10）：1100-1101
[4] 朴松山，金铁峰，金虎日.曲古抑菌素A抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖和诱导其凋亡的作用[J].中国临床医学，2010，17（1）：136-138.
[5] 韩斯琴高娃，毛立民，张冰，等.TSA对Tca-8113细胞抑制作用及端粒酶的影响[J].现代口腔医学杂志，2010 ，24（2）：117-120.
[6] 刘立玺，石巍，廖爱军，等.曲古抑菌素A对人胃腺癌SGC-7901细胞株增殖及其端粒酶hTERT—mRNA表达影响的研究[J].美国中华临床医学杂志 ，2005，7（2）：132-134.
[7] 李功成，张旭，李龙承，等.曲古抑菌素A对膀胱癌细胞的抑制作用及其机制[J].中国现代医学杂志，2005，15（7）：993-996.
[8] 杨小丽，刘晓春，覃蒙斌，等.曲古抑菌素A对CNE2鼻咽癌细胞增殖及凋亡的影响[J].山东医药，2010，50（27）：39-40.
[9] 张东，刘长庭，于晓妉，等.曲古抑菌素A对人肺腺癌细胞A549的生长抑制作用[J].中国医学科学院学报，2010， 2：167-170.
[10] 周荣睿，田臻，黄枫豪，等.曲古抑菌素A对腺样囊性癌细胞ACC-2增殖及p16^INK4a启动子区化、mRNA表达的影响[J]. 中国口腔颌面外科杂志， 2008， 6（3）：194-199
[11] 洪杨，尚超，桑猛，等.FUBP1基因在脑胶质瘤中的表达及其对U251细胞凋亡的影响[J].现代肿瘤医学，2011，19（8）：1525-1527.
[12] 毕高峰，刘佳宁，温培娥，等.曲古抑菌素A促进As2O3诱导HL-60细胞分化与分子机制的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2007，14（9）：653-656.
[13] 刘新平，药立波，邓艳春，等.NDRG2基因表达对胃癌细胞增殖调控机制及其机理的研究[J].生物化学与生物物理进展，2003，30（1）：116-121.
关键词： 组蛋白乙酰化； 曲古抑菌素A； 肿瘤
1009-8631（2012）09-0121-02
肿瘤已成为当今世界危及人类生命的常见而严重的一种疾病，自上世纪70年始人们就致力于癌症的研究，虽然在癌症的发
摘自：毕业论文结论www.udooo.com
生和发展机制上有了一些了解，但仍不能从其本质上认清。现今人类基因组计划（human genomepr0ject，HGP）基本完成，人们对以癌症的研究转到基因表达调控上。最近的一些研究发现，基因的表达不仅取决于其本身，不改变基因序列的表观遗传修饰也起到一定的作用。表观遗传是指基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化，但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传。表观遗传修饰对于癌症的发生、发展、诊断和治疗具有重要意义。异常的表观遗传修饰将导致基因的不正常表达，从而引起代谢紊乱、疾病的发生甚至致癌。表观遗传修饰包括DNA化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA，其中DNA化和组蛋白修饰是主要的，而目前研究最多的是组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂。迄今已开发出的一系列结构不同的HDAC抑制剂药物，主要有羟肟酸衍生物、环状四肽类、氨基甲酸酯类衍生物、苯甲酰胺类衍生物及酮类。羟肟酸类、短链脂肪酸类、环状四肽类、苯甲酰胺类、亲电酮类和其他类。1 蛋白质去乙酰化酶抑制剂TSA
组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新的肿瘤诱导分化剂，能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，促进组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰，在转录和翻译后修饰水平调控肿瘤靶蛋白及凋亡相关蛋白的表达和降解，活化凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡[3]。曲古抑菌素A（也称制滴菌素） （Trichostation A简称TSA），是众多HDAC抑制剂中的一种，属于羟肟酸类，是链霉素代谢产物，其作用效果是非竞争性可逆的。TSA主要通过调节组蛋白的乙酰化状态来改变染色质结构，进而影响相关基因转录，使高度酰基化的组蛋白积累，肿瘤细胞的形态和功能发生改变，最终导致细胞增殖抑制、诱导分化、凋亡以及端粒酶活性抑制等一系列效应。是目前国际上公认的研究酰基化对细胞影响的可靠模式。2 肿瘤的发生
肿瘤发生是多方面的，其中细胞周期调控异常是其重要机制。细胞内存在一系列能确保细胞周期的各个事件按正常顺序进行的检查点（checkpoint），当DNA受到损伤或细胞分裂出现异常时，可以适时终止细胞周期，同时启动修复机制。如果这些损伤过于严重而无法修复，则发生细胞凋亡。否则，细胞将发生癌变。人们研究发现，基因的表达调控与核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化密切相关，染色质基因转录活跃则其乙酰化水平高，而在非活跃区则偏低。染色质的主要结构单元是核小体，它是由H2A、H2B、H3、H4各两个形成的一个八聚体，还有位于核小体外部，约占核心组蛋白总量二分之一的H1蛋白。核心组蛋白和缠绕在其上的DNA共同组成了染色质，其氨基末端富含赖氨酸，带正电荷呈碱性。核心组蛋白与DNA紧密结合，通过其氨基末端带正电荷的碱性氨基酸的乙酰基修饰来改变DNA的构象，从而在基因表达过程中起到重要作用。因此，组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰与基因的表达调控有着密切的关联，而组蛋白的乙酰化和去乙酰化状态由两种功能相互拮抗的蛋白酶起作用决定：即组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltranerases，HAT）和HDAC，两者之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达。HAT和HDAC活性失衡与肿瘤的发生密切相关，肿瘤细胞中通常发生由于染色体重塑而导致的基因转录调节异常。
总之，HAT对组蛋白的乙酰化可中和组蛋白电荷，使DNA结构更加松散、开放。而HDAC的作用相反，它可通过对组蛋白去乙酰化，使DNA结构更加紧密，从而抑制某些基因的转录表达，影响细胞分裂。
3 TSA的相关实验研究
TSA是目前所知的最有效的HDAC抑制剂，在体外抗肿瘤的研究中发现，纳摩尔（nmo1）浓度的TSA就具有较高活性，呈时间和剂量依赖性方式显著抑制肿瘤细胞增殖。而且发现TSA对所有作用的HDAC都具有相似的Ki（平衡常数），作用是可逆的。TSA在体外对多种肿瘤细胞起作用，包括实体细胞瘤乳腺癌、口腔鳞癌、膀胱癌、胃腺癌、鼻咽癌、肺腺癌、人唾液腺癌、人脑胶质瘤细胞等和血液系统疾病如白血病均表现出良好的杀伤效果，经处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。在乳腺癌细胞系MCF-7、T-47D、ZR-75-1等的体内实验中，Vigushin等发现TSA抗肿瘤作用在500μg/kg～5mg/kg（皮射）存在剂量依赖性，并且未见明显毒副作用，同时可显著诱导乳腺癌细胞中组蛋白H4被高度乙酰化[4]。
在口腔鳞癌细胞系Tca-8113细胞研究中，韩斯琴高娃[5]等人通过MTY比色法结果表明，TSA呈时间剂量性抑制Tca-8113细胞的生长，1.2？g/mL的TSA作用72h后细胞生长明显抑制，抑制率可达到80%。端粒酶活性检测实验和蛋白免疫印迹法实验结果表明，它也能降低端粒酶活性及hTERT蛋白表达的变化趋势，这些结果提示TSA能够抑制Tca-8113细胞的增殖，进而下调细胞端粒酶活性及hTERT蛋白表达，这可能是TSA抗肿瘤作用机制之一。该结果与国外Nakamura等人发现肝癌细胞经HDAC抑制剂TSA处理后细胞增殖受抑制及端粒酶活性明显降低的结果相似。
在胃腺癌SGC-7901细胞株的研究表明，TSA处理后细胞变得扁平，呈单层生长，细胞数量呈时间剂量下降，以1.5？mol/L浓度处理最为明显。RT-PCR检测它也能显著抑制端粒酶hTERT-mRNA的表达，且呈剂量依赖关系[6]。在体外培养的膀胱癌BIU-87细胞株研究中，TSA在纳摩尔级浓度即能有效抑制细胞增殖，在1250nmol/L作用24h时调亡率达到了46.82%。流式细胞术（FCM）结果表明，TSA能显著诱导细胞发生凋亡且主要诱导G1期细胞发生凋亡而出现凋亡峰。RT-PCR结果显示TSA处理能显著诱导p21WAF1mRNA表达，且都呈现出明显的时间-剂量关系[7]。
鼻咽癌CNE2细胞研究，RT-PCR分析表明不同浓度的TSA对CNE2细胞有明显的生长抑制作用，同时TSA可降低CNE2细胞S期激酶相关蛋白2（Skp2）的基因表达，且都表现与剂量有一定关系。此研究初次发现TSA诱导的组蛋白去乙酰化酶抑制与S期激酶相关蛋白2的表达相关[8]。
肺腺癌A549细胞株的研究，张淳珂等发现，TSA作用后A549细胞凋亡率明显增高，呈时间-剂量依赖性。近年来对细胞周期的研究表明，细胞周期中存在G1/S和G2/M期两个重要的调控点。实验显示，应用TSA处理效应细胞后，G1期细胞率未见增高，G2/M期细胞率增高，且呈浓度依赖性，Western blot检测证实，TSA诱导了A549肺腺癌细胞caspase-8、caspase-9裂解活化，随着TSA作用时间延长，其蛋白着色深度逐步升高。提示TSA 具有调控G2/M期检测点的能力，可通过调节细胞周期进程，诱导细胞凋亡而有效抑制肿瘤细胞的生长[9]。
对腺样囊性癌细胞ACC-2的研究，周荣睿等发现TSA能使细胞形态发生明显改变，并能有效抑制ACC-2细胞的增殖，对其具有有杀伤作用，作用呈明显的浓度和时间依赖性。RT-PCR结果显示，TSA处理ACC-2细胞2～16h后，p16INK4a基因启动子区化消失；处理2～24h后，p16INK4a mRNA表达显著增高；但随着作用时间的延长，药效的降低，p16INK4a mRNA的表达也随着降低[10]。
在对脑胶质瘤U251细胞的研究中，MTF法比色检测U251细胞的生长活性受到抑制；流式细胞仪检测显示G0/G1期细胞比例增加，S期细胞比例略有降低，表明发生G0/G1阻滞，随用药剂量的增加还伴有明显的G2/M阻滞；RT-PCR检测显示加入不同浓度TSA后，NDRG2的mRNA和蛋白表达水平明显增高，组蛋白H4的乙酰化水平也明显增强[11]。
在血液系统疾病的研究中，TSA在体外培养体系中对HL-60和K562细胞呈时间计量依赖的生长抑制作用，集落抑制试验结果显示，TSA在与生理剂量的ATRA联用后，集落抑制能力明显增强，表明TSA具有与ATRA体外协同抑制HL-60增殖的作用[12]。
4发展前景
随着人们对肿瘤和抗肿瘤药物研究深入，抗肿瘤治疗的目标是特异性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无杀伤力或是极少。众多的研究表明，HADCi是靶向抗肿瘤药物，主要通过抑制HDAC的作用，改变染色质核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化水平，从而达到调控基因表达。这类药物通过诱导肿瘤细胞的生长阻滞、分化和凋亡，来达到治疗肿瘤的目的。HDACIs因其多途径、特异、高效的抗肿瘤效果，已经进入抗肿瘤治疗的临床一期或二期研究。研究表明，HDACI和放射性治疗、传统的化学试剂治疗以及新兴分子位点复合物联合使用效果最佳，而且也更安全。更重要的是，HDACI具有逆转肿瘤细胞对其他抗癌药物抗性的作用。
与传统化疗药物相比，HDACi调控多种靶蛋白的表达及稳定性，活化多条信号转导通路，从而诱导细胞凋亡。多项研究表明HDACi与其他化疗药物联合使用时，也能显著降低肿瘤细胞的耐药性，表现出协同治疗的效果，提高化疗药物的杀伤效果。研究表明治疗初期应用TSA，能够增加肿瘤细胞对靶标DNA或拓扑异构酶Ⅱ的化疗药物鬼臼乙叉甙的敏感性。因此，作为一种新的抗肿瘤药物，在应用上我们应当考虑联合使用药物。
通过对TSA大量的研究表明，TSA可诱导多种肿瘤细胞生长阻滞、分化和凋亡，但对其作用机理并不十分明确。在TSA抑制肿瘤细胞机制的研究中，有的表明与端粒酶活性和hTERT蛋白表达有着密切的联系，可能影响hTERT启动子，从而下调hTERT-mRNA的表达。但已知有许多的转录因子可与hTERT启动子结合，如SP1和c-myc，而TSA对能与hTERT启动子结合的哪种转录因子产生作用及其作用机制还不清楚。HDACi可以通过调节细胞周期蛋白和细胞周期蛋白激酶抑制物的表达，诱导肿瘤细胞发生G1和/或G2期停滞。李向臣TSA对滩羊成纤维细胞作为供体细胞的作用的研究中表明，不同浓度TSA处理细胞24
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h后，细胞周期被明显抑制在G0/G1期，乙酰化水平增高。TSA具有调控G2/M期检测点的能力，可通过调节细胞周期进程，诱导细胞凋亡而有效抑制肿瘤细胞的生长。同时也有研究表示TSA可以提高NDRG的表达水平，NDRG具有抑制细胞增殖的作用，那么NDRG是否与组蛋白乙酰化有关，TSA是否通过NDRG发挥其抗肿瘤的机制，这也是值得思考的问题[13]。S期激酶相关蛋白2（Skp2），Skp2是细胞从G1期进人S期的必需因子，发现TSA诱导的组蛋白去乙酰化酶抑制与S期激酶相关蛋白2的表达相关。TSA能明显抑制ACC-2细胞的生长，结合TSA使p16INK4a mRNA表达升高，从而影响细胞周期的研究结果，推测可能是TSA抑制ACC-2细胞生长的原因之一，也有报道在非小细胞肺癌细胞中，TSA不能诱导p16INK4a蛋白的表达。p16INK4a是作用于细胞周期的重要抑癌基因，其表达的p16INK4a 蛋白是细胞周期G1/S期调控点的重要调控者，通过抑制周期素依赖性激酶4 （Cyelindependent kinase4，CDK4），从而阻止细胞从G1期进入S期，抑制细胞分裂、增殖。综合多数研究说明TSA对肿瘤细胞生长的抑制可能是通过多种途径。虽然有相关的HDACIs已经进入抗肿瘤治疗的临床一期或二期研究，但关于TSA在动物体内临床试验的研究报告还是相当的少，而有关于其毒副作用及用药情况有待于进一步研究。近年来人们关于克隆及核移植的研究并不少。目前，对于供体细胞核移入去核的卵母细胞后，所经历的重编程过程的研究主要集中在重构胚的构建、处理及其发展水平上。有研究显示TSA处理的成纤维细胞周期同期化显著，乙酰化水平明显升高，同时重构胚胎发育水平明显提高。用TSA处理供体细胞，能够提高核移植胚胎的发育。TSA可以产生有效变化使得供体细胞更容易重构，而没有副作用。这也许将使TSA成为核移植胚胎处理水平上的一种新药物。
现有的大多HDAC抑制剂治疗癌症生物利用
摘自：毕业论文答辩www.udooo.com
度低、代谢快、不可逆分化并且对癌细胞没有选择性，研究不同HDAC的各种功能和HDAC底物的范围，依据不同HDAC的生物学作用，研制有效的选择性HDAC抑制剂，具有重要的临床意义。HDAC抑制剂TSA的深入研究将有助于药物的合理设计，最终开发出有效的创新药物。虽然目前HDAC抑制剂属于研究的初始阶段，但它将为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路，HDAC抑制剂的研究是一种全新的肿瘤治疗途径。HDAC抑制剂的开发有着极大的临床和社会价值。参考文献：
Jones PA，Baylin SB.The epigenomics of cancer[J].Cell，2007，
128（4）：683-692.
Miremadi A，Oestergaard MZ，Pharoah PD，et a1.Cancer geneticsof epigenetic genes[J].Hum Mol Genet，2007，16（1）：28-49.
[3] 汪秀伟.组蛋白乙酰化与肿瘤的相关研究[J]. 国际检验医学杂志，2011，32（10）：1100-1101
[4] 朴松山，金铁峰，金虎日.曲古抑菌素A抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖和诱导其凋亡的作用[J].中国临床医学，2010，17（1）：136-138.
[5] 韩斯琴高娃，毛立民，张冰，等.TSA对Tca-8113细胞抑制作用及端粒酶的影响[J].现代口腔医学杂志，2010 ，24（2）：117-120.
[6] 刘立玺，石巍，廖爱军，等.曲古抑菌素A对人胃腺癌SGC-7901细胞株增殖及其端粒酶hTERT—mRNA表达影响的研究[J].美国中华临床医学杂志 ，2005，7（2）：132-134.
[7] 李功成，张旭，李龙承，等.曲古抑菌素A对膀胱癌细胞的抑制作用及其机制[J].中国现代医学杂志，2005，15（7）：993-996.
[8] 杨小丽，刘晓春，覃蒙斌，等.曲古抑菌素A对CNE2鼻咽癌细胞增殖及凋亡的影响[J].山东医药，2010，50（27）：39-40.
[9] 张东，刘长庭，于晓妉，等.曲古抑菌素A对人肺腺癌细胞A549的生长抑制作用[J].中国医学科学院学报，2010， 2：167-170.
[10] 周荣睿，田臻，黄枫豪，等.曲古抑菌素A对腺样囊性癌细胞ACC-2增殖及p16^INK4a启动子区化、mRNA表达的影响[J]. 中国口腔颌面外科杂志， 2008， 6（3）：194-199
[11] 洪杨，尚超，桑猛，等.FUBP1基因在脑胶质瘤中的表达及其对U251细胞凋亡的影响[J].现代肿瘤医学，2011，19（8）：1525-1527.
[12] 毕高峰，刘佳宁，温培娥，等.曲古抑菌素A促进As2O3诱导HL-60细胞分化与分子机制的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2007，14（9）：653-656.
[13] 刘新平，药立波，邓艳春，等.NDRG2基因表达对胃癌细胞增殖调控机制及其机理的研究[J].生物化学与生物物理进展，2003，30（1）：116-121.