白介素白细胞介素28B基因多态性和HCV/HBV感染疾病转归与PEGIFNα2a抗病毒治疗应答联系

摘要：慢性HCV/HBV感染仍然是一个严重的全球性的公共卫生不足。近年来，有关HCV/HBV感染发病机制及抗病毒治疗的探讨方面已经取得了巨大的进展，但人们也发现即使是同一病毒株感染性别及年龄相同的个体，HCV/HBV感染者间各自的临床转归、及其对抗病毒治疗的敏感性有着着巨大的差别。由此，人们推测宿主遗传因素可能影响了HCV/HBV感染的易感性及对药物的敏感性，并成为近年来的探讨热点不足。机体在感染HCV/HBV后可激发自身的免疫清除功能。大约20%-30%的HCV感染者及绝大多数成人HBV感染者可发生自发性清除，说明机体的免疫功能在抗HCV/HBV感染历程中发挥重要作用。而当机体的免疫功能不能清除病毒时，人为通过外源性干扰素，持续诱导免疫反应，是增强机体抗病毒能力的可行办法。外源性干扰素对HCV/HBV感染者的疗效主要取决于能否诱导机体产生足够的抗病毒效应分子。当患者因为遗传差别，引起体内干扰素产生不足、干扰素诱导的信号转导通路缺陷、干扰素效应蛋白表达水平低下时都会成为患者对干扰素治疗不敏感的重要理由。根据氨基酸序列和所识别受体的不同，干扰素可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅲ型干扰素即IFNλs，是一种新型干扰素，包括IFNλ1、IFNλ2、IFNλ3，其分别由位于19号染色体上的IL-29、IL28A和IL-28B基因编码。与IFNα一样，IFNλs在机体感染病毒后也可被诱导表达，此外，IFNα也可推动IFNλs表达。外周血单个核细胞和树突状细胞是IFN-λs的主要来源，而肝内的枯否氏细胞、树突状细胞以及内皮细胞也可能产生IFN-λs。不同类型的IFN与膜受体结合后，都通过J-STAT途径进行信号转导，这一信号转导途径会导致数百种干扰素刺激基因的表达上调，以而共同抑制病毒的感染。且已有探讨表明，无论是在动物体内还是在细胞模型中，IFN-λs均具有良好的抗HCV活性。2009年以来相继有探讨者通过全基因组关联浅析（GWAS）发现位于第19号染色体q13位置上的、编码IFNλ3的IL28B基因的几个单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphi，SNP)与HCV基因l型感染者的自发性病毒清除以及干扰素联合利巴韦林抗病毒疗效密切相关。而在已经鉴定出来的IL28B基因SNPs中，与HCV感染相关性最强的两个SNPs（rs12979860C/T及rs8099917T/G）均位于IL28B基因的上游，并可能通过影响IL28B分子的表达而影响机体的抗病毒免疫能力。有探讨证实，这两个SNPs的保护性基因型（rs12979860CC或rs8099917TT）携带者高水平表达IFN-λ3，后者通过上调干扰素刺激基因的表达而使得其感染HCV后有较高的自发性和干扰素诱导的病毒清除率。由于这两个SNPs在亚洲及欧洲人群中有着着紧密的连锁不平衡，而且，与IL28B rs8099917TT基因型相比，rs12979860CC基因型对HCV感染者抗病毒治疗SVR的预测价值更高，由此，探讨者更倾向于选取IL28B rs12979860作为候选位点进行相关探讨。考虑到HBV和HCV都是嗜肝病毒，感染后都可形成慢性感染甚至持续终生，而且，在细胞模型及动物实验中都对IFN-λs的抗病毒活性敏感。由此，人们推测与HCV感染临床转归密切相关的宿主IL28B遗传变异可能对HBV感染者的临床转归也发挥着类似的作用，并已逐渐引起探讨者的关注。然而，由于宿主遗传因素易受地域及环境因素的影响，因而在不同地域、不同种族人群中进行的IL28B基因多态性与HCV/HBV感染临床转归联系的探讨结果往往有着差别，尚需大量的循证医学证据加以证实。为此，在当前的探讨中，针对上面陈述的热点不足，我们选取IL28B rs12979860C/T多态性作为标签，在我国北方汉族人群中探讨IL28B基因变异与HCV/HBV感染者疾病转归及PEG-IFNα-2a抗病毒疗效的联系，以而为慢性HCV/HBV感染者的临床管理提供遗传学证据。关键词：白介素28B论文单核苷酸多态性论文丙型肝炎病毒论文疾病转归论文病毒学应答论文白介素28B论文基因多态性论文乙型肝炎病毒论文疾病转归论文病毒学应答论文组织学应答论文
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提要4-6

中文摘要6-9

Abstract9-18

第1章 IL28B 基因多态性与 HCV 感染者疾病转归及 PEG-IFNα-2a 抗病毒治疗联系的探讨18-48

1.1 前言18-20

1.2 材料与策略20-30

1.2.1 入选标准20-21

1.2.2 治疗案例21

1.2.3 疗效判定标准21

1.2.4 监测指标21-22

1.2.5 检测策略22-29

1.2.6 实验仪器29-30

1.2.7 统计学策略30

1.3 结果30-38

1.3.1 不同疾病状态 HCV 感染者 IL28B rs12979860 多态性等位基因及基因型浅析30-31

1.3.2 不同 HCV 基因型感染者 IL28B rs12979860 基因型浅析31

1.3.3 不同 IL28B rs12979860 基因型 HCV 感染者抗病毒治疗前基线病毒载量浅析31-32

1.3.4 不同 IL28B rs12979860 基因型 HCV 感染者的疗效浅析32

1.3.5 不同 HCV 基因型感染者的疗效及其与 IL28B rs12979860 基因型联系的浅析32-34

1.3.6 不同基线 HCVRNA 载量 HCV 感染者的 SVR 率及其与 IL28B rs12979860基因型的联系34-35

1.3.7 不同疾病状态 HCV 感染者的 SVR 率及其与 IL28B rs12979860 基因型的联系35

1.3.8 不同 IL28B rs12979860 基因型 HCV 感染者的组织学疗效评价35-37

1.3.9 PEG-IFNα-2a 联合 RBV 抗病毒治疗慢性 HCV 感染者敏感性预测的综合因素评价37-38

1.3.10 PEG-IFNα-2a 联合 RBV 抗病毒治疗不同 rs12979860 基因型慢性 HCV 感染者的不良反应比较38

1.4 讨论38-42

1.5 结论42-43

1.6 参考文献43-48

第2章 IL28B 基因多态性与 HBV 感染者疾病转归及 PEG-IFNα-2a 抗病毒治疗的联系探讨48-75

2.1 前言48-49

2.2 材料与策略49-58

2.2.1 入选标准49-50

2.2.2 治疗案例50

2.2.3 疗效判定标准50

2.2.4 监测指标50-51

2.2.5 检测策略51-57

2.2.6 实验仪器57-58

2.2.7 统计学策略58

2.3 结果58-67

2.3.1 不同疾病状态慢性 HBV 感染者 IL28B rs12979860 多态性等位基因及基因型浅析58-59

2.3.2 不同 HBV 基因型感染者 IL28B rs12979860 基因型浅析59

2.3.3 不同 IL28B rs12979860 基因型 HBV 感染者抗病毒治疗前基线病毒载量浅析59

2.3.4 不同 IL28B rs12979860 基因型慢性 HBV 感染者的疗效浅析59-60

2.3.5 PEG-IFNα-2a 抗病毒治疗慢性 HBV 感染者敏感性预测的综合因素评价60-61

2.3.6 不同 IL28B rs12979860 基因型 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染者的疗效浅析61-62

2.3.7 PEG-IFNα-2a 抗病毒治疗 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染者敏感性预测的综合因素评价62-63

2.3.8 不同 IL28B rs12979860 基因型 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染者的疗效浅析63-65

2.3.9 PEG-IFNα-2a 抗病毒治疗 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染者敏感性预测的综合因素评价65

2.3.10 不同 IL28B rs12979860 基因型慢性 HBV 感染者的组织学疗效评价65-66

2.3.11 PEG-IFNα-2a 抗病毒治疗不同 rs12979860 基因型慢性 HBV 感染者的不良反应比较66-67

2.4 讨论67-70

2.5 结论70-71

2.6 参考文献71-75

第3章 综述75-85

1、IL28B 及 IL28 家族的分子生物学特点75-76

2、IL28B 单核苷酸多态性与慢性 HCV 感染者抗病毒治疗的应答联系76-79

3、IL28B 单核苷酸多态性与慢性 HCV 感染自然病程的联系79-80

4、IL28B 单核苷酸多态性与 HCV 感染转归联系的生物学机制80-81

5、结语81