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摘要：目的：本论文以贮存温度、保护液组分优化和剂型三个方面对重组人p53腺病毒注射液的质量稳定性进行探讨。策略：对于贮存温度的验证，产品采取常温贮存和反复冻融两种处理，分别对各个样品的酸碱度、病毒颗粒数、病毒活性单位、比活性和p53生物学活性5项指标进行检测；对于保护液丙三醇添加量的优化试验，分别进行不同保护液样品的－20℃长期稳定性试验和4℃加速稳定性试验；对于剂型的探讨，将冻干剂型和现有的水针剂对于质量稳定性的影响进行比较。结果：在常温下存放2天，分别在第24小时、48小时取样检测，结果显示样品的pH值有分别小幅下降，但都在合格范围；病毒活性分别下降0.26和1.0，48小时结果低于成品合格范围；病毒病毒颗粒数没有变化；比活性分别下降0.26％和1.0％，48小时结果低于成品标准规定值。插入基因生物学活性分别增加3和15，都在成品合格标准范围内；成品反复冻融4次，每次冻融后取样检测，结果显示四次冻融样品的pH值、病毒活性、比活性及p53生物学活性分别有不同程度的升降，但都处于成品的合格标准范围内，病毒颗粒数没有变化；对于4种不同成份的保护液A、B、C和D，经过对其进行4℃加速稳定性和－20℃长期稳定性试验，发现除了C配方在4℃条件下不太稳定，会在2个月之后开始降解之外，其它配方都比较稳定；在保护液丙三醇含量设计的四个浓度2.5%、5％、10％、15％下，进行长期试验和加速试验，结果表明无论是加速试验还是长期试验，样品的酸碱度、病毒颗粒数、病毒活性单位及比活性随着贮存时间的延长，各浓度数据出现下降走势,即病毒含量和活性在下降，p53生物学活性数据出现上升，即p53基因表达活性也在下降。4℃加速试验中，丙三醇添加浓度为2.5%和5%时，产品质量下降快，放置3个月产品即不合格，而丙三醇浓度达到10%和15%时，产品质量可以稳定至少5到6个月（此数据结果与成品稳定性加速试验结果吻合），以上数据表明试验中丙三醇浓度较高时对重组人p53腺病毒注射液的保护作用较好。对于同一批原液的两个剂型的产品，以这6个月的检测结果看来，两种剂型的各项指标均非常相近，病毒活性、病毒颗粒数和比活性的下降走势虽然显著，但是同样非常类似，且6个月的各项指标均高于产品的合格指标。结论：①重组人p53腺病毒注射液处于常温状态下持续存放的最长时效为≤24小时，医生和供应商在利用和运输、贮存历程中应尽量减少该药品在室温条件下的放置时间；②反复冻融4次以内对产品质量基本无大幅影响，表明该产品在室温和-20℃条件下迅速冻融，且在四次以内，不会影响产品质量；加之该产品的稳定性试验数据表明成品在4℃条件下放置3个月质量是稳定的，结合以上反复冻融试验数据，可以指导医生用药和经销商在储运历程中出现以上特殊情况的处理策略。③对于A、B、C、D四种不同成份的保护液，除了C以外，其它的3种保护液都能起到较好的保护效果。④保护液添加量的优化试验表明保护液中丙三醇的浓度在10％以上，对腺病毒活性和含量的保护效果比较理想。综合考虑保护液浓度效果和成本，仍采取10%浓度为宜。⑤以冻干制剂的主要产品质量指标，即病毒活性和病毒颗粒数来看，冻干剂型可以用于重组人p53腺病毒注射液的制剂。关键词：重组人p53腺病毒注射液论文反复冻融论文常温贮存论文保护液论文
摘要5-7
Abstract7-11
第一章 综述11-18
第二章 贮藏温度对重组人 p53 腺病毒注射液质量的影响18-25
1. 常温贮存试验18-21
1.1 材料18
1.2 检测策略18-20
1.3 结果20-21
1.4 结论21
2 反复冻融试验21-25
2.1 材料22
2.2 检测策略22
2.3 结果22-24
2.4 结论24-25
第三章 保护液成份对重组人 p53 腺病毒注射液质量的影响25-42
1. 不同配方保护液的探讨试验25-27
1.1 材料25
1.2 检测策略25
1.3 结果25-27
1.4 结论27
2. 不同丙三醇浓度保护液待试品的 4℃加速稳定性试验27-34
2.1 材料27
2.2 检测策略27
2.3 结果27-34
2.4 结论34
3. 不同丙三醇浓度保护液待试品的－20℃稳定性试验34-42
3.1 材料34
3.2 检测策略34
3.3 检测结果34-41
3.4 结论41-42
第四章 重组人 p53 腺病毒注射液剂型的探讨42-44
1 材料42-43
2 检测策略43
3 检测结果43
4 结论43-44
第五章 讨论44-45