摘要：计算机辅助药物设计现已被广泛运用于药物研发的各个阶段,极大程度上缩短了药物研发的周期并降低了研发的成本。本论文介绍了计算辅助药物设计的一些常用策略,重点开展对基于受体策略的先导化合物发现、虚拟组合库的设计以及抑制剂进行定量构效联系的探讨。本论文第一章为前言部分,介绍了计算机辅助药物设计的常用策略,重点介绍了分子对接的策略在基于结构的药物设计中的运用,并且介绍了全新药物设计和虚拟组合库设计策略和新化学实体发现,以及定量构效的探讨和分子相似性的计算在基于配体的药物设计中的运用。本论文第二章介绍了运用分子对接的策略进行虚拟筛选,并发现新型天冬氨酸蛋白酶Plaepsin II非肽类的抑制剂的历程。Plaepsin II参与恶性疟原虫在酸性食物泡内降解血红蛋白,是研发抗疟药物常用的靶标之一。我们成功利用基于结构的虚拟筛选对策,以商业数据数据库中,发现5个结构新颖、具有中等抑制活性非肽类的抑制剂。对这些化合物对接结合方式进行浅析,结果表明化合物与一些关键氨基酸如催化对子Asp34和Asp214,β发夹结构的氨基酸残基Va178,以及靠近催化对子的Ser218和Gly36,可形成较强的氢键作用,这些关键的相互作用对抑制剂的活性有着重要作用。本论文第三章介绍了采取ILES编码的虚拟组合库的设计策略。该策略基于两种不同原理。第一种策略是基于反应原理设计虚拟组合库,我们运用ILES中一些不常见但完全合法的规则,构建了以吡唑骨架结构的p38MAP抑制剂的集中库并成功模拟了这些抑制剂的化学合成路线。另一种策略是基于产物的原理进行设计虚拟组合库。我们构建规模较大的COX-2虚拟组合库,并用课题组的分子相似性软件SHAFTS进行虚拟筛选成功实现了活性分子的富集。此外,针对上面所发现的Plaepsin II新型抑制剂,以此策略构建了部分先导母核为基础的的虚拟组合库,并将进一步对它们进行合成改造和活性测试的工作。本论文第四章介绍了我们对人二氢乳酸脱氢酶(hDHODH)抑制剂Brequinar衍生物进行的三维定量构效联系的探讨。hDHODH作为嘧啶合成的关键酶,已经成为一个研发免疫抑制和抗增殖药物最具潜力的靶标之一。我们采取分子对接、CoMFA和CoMSIA策略,成功的构建了可靠的CoMFA和CoMSIA模型,该模型的交叉验证的q2分别是0.667、0.708,非交叉验证r2分别是0.980、0.994,以此模型对外部测试集预测结果：r2pre分别是0.724、0.732。同时,这两个模型的三维等势图与辅酶Q结合位点结构特点符合,并且指出静电场,立体场、疏水场对抑制剂影响,为DHODH新型抑制的设计与优化提供了论述指导。关键词：PlaepsinⅡ论文人体DHODH论文虚拟组合库设计论文分子对接论文虚拟筛选论文3D-QSAR论文
摘要5-7
Abstract7-11
第1章 探讨背景11-21
1.1 引言11-12
1.2 药物设计的策略12-20
1.2.1 基于结构的药物设计12-17
1.2.2 基于配体的药物设计17-20
1.3 论文的整体安排20-21
第2章 天冬氨酸蛋白酶PLAEPSIN Ⅱ抗疟先导化合物的发现21-28
2.1 探讨背景与目的21-23
2.2 实验策略23-25
2.2.1 数据库的准备23
2.2.2 虚拟筛选23-24
2.2.3 生物实验筛选24-25
2.3 结果与讨论25-27
2.3.1 虚拟筛选结果25
2.3.2 分子对接的结果浅析25-27
2.4 结论27-28
第3章 线性编码的虚拟组合库设计28-41
3.1 探讨背景与目的28-29
3.2 实验原理和策略29-32
3.2.1 基于反应的原理设计虚拟组合库29-30
3.2.2 基于产物的原理设计虚拟组合库30-32
3.3 实验结果与讨论32-40
3.3.1 基于反应的原理设计p38 MAP激酶抑制剂虚拟组合库32-33
3.3.2 基于产物的策略设计COX-2抑制剂和PM Ⅱ的抑制剂虚拟组合库33-40
3.4 结论40-41
第4章 BREQUINAR衍生物的3D-QSAR探讨41-54
4.1 探讨背景与目的41-42
4.2 实验策略42-47
4.2.1 数据集准备42
4.2.2 分子对接42-46
4.2.3 分子的叠合46
4.2.4 CoMFA探讨46
4.2.5 CoMSIA探讨46-47
4.2.6 偏最小二乘法(PLS)47
4.2.7 3D-QSAR模型的验证47
4.3 结果与讨论47-53
4.3.1 对接的结果47-48
4.3.2 CoMFA模型结果与浅析48
4.3.3 CoMSIA模型结果与浅析48-50
4.3.4 3D-QSAR模型的验证50
4.3.5 CoMFA模型的三维等势图50-52
4.3.6 CoMSIA模型的三维等势图52-53
4.4 结论53-54
第5章 结束语54-56
5.1 总结54
5.2 展望54-56
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