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谈谈进展中西药治疗类风湿性关节炎发展查抄袭率

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【关键词】中药;西药;类风湿性关节炎
文章编号:1003-1383(2013)03-0437-05:A
doi:10.3969/j.issn.1003-138

3.2010058

类风湿性关节炎(简称RA)是一种自身免疫性疾病,现代研究认为与环境、微生物、遗传、内分泌、体质及神经精神状态等因素密切相关的疾病。其临床表现是以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变的全身性广泛性病变。其基本病理改变是滑膜炎,有滑膜细胞增生,炎性细胞浸润及血管翳形成。血管翳可侵袭关节软骨及骨组织,造成关节结构破坏,早期呈现红、肿、热、痛和功能障碍,晚期关节可出现不同程度的强硬和畸形以及功能丧失,并有骨和骨骼肌萎缩,是目前主要的致残性疾病之一。RA的治疗原则包括:①控制关节炎症,减轻病人痛苦;②控制疾病发展,阻止关节破坏;③促进关节修复,改善关节功能。现就RA的诊断及中西药方面的治疗进展作一综述。
RA的诊断依据及临床价值关于早期RA的定义,2003年EULAR会议将病程少于12周的RA定为非常早期RA,病程在12周和2年之间的RA定为早期RA,并强调无论哪种RA一经诊断均需给予缓解病情的抗风湿药(DMARD)治疗。RA的诊断依据包括临床症状(晨僵、关节肿胀)、体征(类风湿结节)、影像学改变、实验室检查(类风湿因子、抗环瓜氨酸肽等)。其中有下列四项以上者,可以诊断为典型RA:①晨僵至少一小时超过6周;②对称性关节肿胀超过6周;③3个或3个以上关节肿胀超过6周;④腕、掌、指或近端指间关节肿胀超过6周;⑤手部有典型的类风湿性关节炎的放射学改变;⑥皮下有类风湿结节;⑦类风湿因子阳性(滴定度>1∶32)。而对于不典型RA,实验室指标检测有很好的诊断价值,其中类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽(抗CCP)是两个重要的指标。北京协和医院在国内率先建立了检测抗CCP抗体的ELISA方法,资料显示,抗CCP抗体对RA诊断的敏感性和特异性分别为466%和966%。欧洲、美国等风湿病学界也肯定了抗CCP抗体在RA早期诊断中的价值,已将此抗体列入常规检测。蔡小慧等分析IgM、IgG、IgA 3种血清型的类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体在RA诊断中的敏感性和特异性及其联合检测的诊断价值,认为IgMRF、IgGRF、IgARF和抗CCP对于RA均具有良好的诊断价值,联合检测可进一步提高诊断的敏感性和特异性;IgARF可能与疾病的活动性相关。中华医学会风湿病学分会于2003年首次在全国较大范围内开展了ANA、抗dsDNA抗体、抗可提取的核抗原ENA抗体、抗线粒体抗体(AMA)和抗平滑肌抗体(AA)等五项自身抗体的质控,质控结果的总结参照了英国国家室间质量评定系统(UKNEPAS)的方法,这对自身抗体检测RA的诊断及预后判断意义重大。西医西药治疗RA的研究概况2004年中华医学会风湿病学分会将治疗RA的常用药物分为4大类,即非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素和生物药。治疗策略为早期治疗、联合用药、长期坚持;联合作用机制不同的药物,避免合用相同副作用的药物;方案个体化。
1.非甾体抗炎药(NSAIDs)NSAIDS是全球使用最多的药物种类之一,其作用机理主要为抑制环氧化酶,从而抑制前列腺素生成,以达到消炎止痛的效果,可缓解症状,但不能控制病情的进展,主要用于初发或轻症病例,不主张联合应用。常见的NSAIDs类药物包括水杨酸制剂(水杨酸钠、阿司匹林)、吲哚美辛、丙酸衍生物(如布洛芬、萘普生、芬布芬等)、灭酸类药物(如抗炎酸、氯灭酸)四类,常用剂量如下:水杨酸制剂每日2~4 g,如疗效不理想,可酌情增加剂量;吲哚美辛25 mg/次,每天2~3次;布洛芬每天1.2~2.4 g,分3~4次服;萘普生每次250 mg,每日2次;抗炎酸每次250 mg,每日3~4次;氯灭酸每次200~400 mg,每日3次。其中最常
作者简介:刘春荣(1956-),四川省遂宁市人,副教授,副主任中药师,医学学士。
用的药物主要有布洛芬、萘普生、双氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布等。NSAIDs对上、下消化道均可造成损伤[3],约2%~4%可有明显的胃肠道并发症(如恶心、呕吐等),1%~8%用药1年左右发生溃疡和穿孔(PU),长期用药者可使PU并发症发生率增加4~6倍,老年人中PU和相关死亡率约25%与NSAIDs 有关[4]。还可有头痛、眩晕及中枢神经系统紊乱如易激惹等不良反应。
2.改变病情抗风湿药(慢作用药)RA的二线治疗药物起效时间长于NSAIDs,作用于RA病程中的不同免疫成分,被认为有控制病情发展的作用,其中部分属免疫抑制剂。包括抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和细胞毒类药物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺等。常用药物有来氟米特(Leflunomide,LEF)[5]、环孢素A(cyclosporine,CsA)[6]、他克莫司(Tacrolimus,TAC)[6,7]、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、雷公藤多苷[8~14]等。其中LEF是一种免疫抑制剂,最早用于器官移植抗排斥治疗,能抑制淋巴细胞二氢乳清酸脱氢酶活性,干扰嘧啶的合成,还可抑制外周血单核细胞的跨血管内皮细胞游走.从而发挥其抗炎作用[5]。副反应有皮疹、乏力、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。CsA在2002年美国风湿病学会修订的RA治疗指南中,被推荐用于治疗难治性RA。它作用于T淋巴细胞,抑制IL2、IL3、IL4、TNFq和干扰素γ(INFγ)等炎性细胞因子的分泌。优点是起效快,对肝功能和血象的影响较小,副作用有感染、肾毒性、神经毒性、血脂代谢障碍等,在服用CsA时需监测血药浓度[15]。雷公藤多苷片用于治疗RA和抗移植排斥,雷公藤甲素(triptolide)是其主要活性成分。疗效与剂量大小相关,其治疗量和中毒量接近,应予以高度重视。邹爱英曾报道雷公藤多苷片具有肾毒性、消化道和生殖系统以及造血系统毒性等[16,17]。禄保平等对雷公藤多苷的研究认为,雷公藤多苷既可治疗肝脏疾病,又能引起肝脏毒性[18]。另外,金制剂也被公认对RA有肯定疗效。常用硫代苹果酸金钠,用药愈早效果愈显著,但作用慢,3~6个月始见效,用法:第一周每日1次10 mg,至第3周每日3次,每次50 mg。总量达600~1000 mg时病情可获稳定改善,但病情无改善时应停药。金制剂不宜与免疫抑制剂或细胞物并用。青霉胺是一种含疏基的氨基酸药物,它能选择性抑制某些免疫细胞,使IgG及IgM减少。氯喹有一定抗风湿作用,但显效慢,常6周至6个月才能达到最大疗效。可作为水杨酸制剂或递减皮质类固醇剂量时的辅助药物。左旋咪唑可减轻疼痛、缩短关节僵硬的时间,免疫抑制剂适用在其它药物无效和停药情况下或激素减量的患者。有抗炎镇痛、降血沉、改善骨侵蚀等作用,常用的有氨甲蝶吟(MTX)每周5~20 mg肌注或口服。但该类药物有一定的副作用,如血小板、白细胞减少、蛋白尿、过敏性皮疹、食欲不振、视神经炎、肌无力、肝功能损害等。

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3.糖皮质激素在其他药物尚未起效前,可作为“桥治疗”,予小剂量糖皮质激素短期应用,其抗炎镇痛作用迅速,但效果不持久,一旦停药短期内即复发,对RF、血沉和贫血也无改善。而长期使用副作用大,不宜作为常规治疗,仅限于严重血管炎引起关节外损害而影响重要器官功能者,如眼部并发症有引起失明危险者,心脏传导阻滞者,中枢神经系统病变者,关节有持续性活

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动性滑膜炎者等可短期应用。醋酸氢化泼尼松混悬液适用于某个大关节顽固性病变,每次关节腔内注射25~50 mg;去炎舒松特丁乙酸酯适合关节内给药的长效皮质类固醇,小关节一次量为10 mg,膝关节为30 mg。注意严防关节腔内感染和骨质破坏。
4.生物制剂目前用于RA的临床及实验阶段的有:①肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂:如infliximab[19](人/鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体)、etanercept[20]TNF受体与IgGFc段的融合蛋白和adalimumab(人抗TNF单克隆抗体);②IL1受体拮抗剂(IL1RA);③抗B细胞的CD20单抗:rituximab。由北美和欧洲125个中心的1049例早期RA患者入选的,迄今为止规模最大的生物制剂治疗RA的研究—ASPIRE试验以infliximab加MTX或MTX加安慰剂进行治疗,观察时间为54周,结果表明,infliximab加MTX组患者在症状改善情况、阻止关节进行性破坏以及缓解失能等方面均优于对照组。但两种生物制剂(如etanercept和IL11RA)联合应用疗效并无提高,却可导致更多严重感染的发生,故不主张联合应用。不良反应是感染,包括支气管炎、鼻窦炎、陈旧性结核的活动等,另外尚有引起自身免疫性疾病和非霍奇金淋巴瘤的报道。因此,应用生物制剂在接受治疗前必须进行PPD试验和胸片检查,之后每年监测1次结核相关指标,即使PPD实验仅表现为5 mm的红斑也应认为是阳性,并需接受抗结核治疗。另外,在使用前应检测抗核抗体(ANA)和抗dsDNA抗体,并逐年监测。 中医中药对RA的治疗与研究中医认为RA系正气亏虚、营卫不和、风寒湿三气合而致之,属“痹病”范畴,《内经》云:“风雨寒热,不得虚,邪不能独伤人。卒然逢疾风暴雨而不病者,盖无虚,故邪不能独伤人,此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形”。《素问·痹论》说:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。其风气胜者为行痹,寒气胜者为痛痹,湿气胜者为著痹也”。《金匮要略》进一步指出:“此病伤于汗出当风,或久伤取冷所致也”。“寸口脉沉而弱,沉即主骨,弱即主筋,沉即为肾,弱即为肝。汗出入水中,故曰历节”。指出了正气虚弱是疾病产生的根本原因,而肝肾不足在痹证病机中是关键。
1.虫蚁类和有物对RA的抗炎镇痛作用诸医家习惯使用的虫蚁类药物如全蝎、蚂蚁、白花蛇,有物如川乌、附子、马钱子等治疗RA;认为痹证日久,邪气久羁,深经入骨,气血凝滞不行,变生痰湿瘀浊,经络闭塞不通,必借虫蚁之类搜剔窜透,方能浊去凝开,气通血和,经行络通,深伏之邪除,困滞之正复。虫蚁类药物具有搜风通络、缓解症状、抗炎镇痛的作用,应配伍补益气血之品,扶正祛邪兼顾,方能取效。如蛇能外彻皮肤,内走脏腑,无处不到,有透骨、搜风、截惊、定搐之功,凡风毒壅于血分之疾,非此不除;蚂蚁是一种广谱的免疫增效剂,能缓解关节疼痛和晨僵。使用有物,是采用“以毒攻毒”的原理,可迅速减轻有关症状。从广西少数民族民间治疗RA的验方中筛选出的紫蝎液,是由川乌、马钱子、全蝎等毒性药材制成,此所谓“益水之源,以消阴翳”,同时针对RA患者正气亏虚之证,配用紫河车以达温肾补精,益气养血之效;加上白芷、元胡散风祛湿止痛组成,其药效学和毒理学的相关实验数据显示具有较佳的抗炎、镇痛效果[21],急性毒性实验将小鼠用紫蝎液分别大于人体100倍和200倍剂量灌胃,灌胃7天后,观察10 d,各组动物无死亡。证实紫蝎液用于治疗风湿、RA等自身免疫性疾病是安全的。
2.中药复方制剂对RA的临床疗效刘维等人[22]报道痹祺胶囊能明显降低RA患者血清中异常升高的白介素1、肿瘤坏死因子α,与临床症状、体征等方面的改善平行,说明痹祺胶囊可改善RA的关节及全身病变,有抑制RA关节损伤的作用。鲁有强[23]报道扶正蠲痹丸,治疗RA总有效率为97%,提示本方具有益肾壮阳,蠲痹通络的功效,有恢复人体自身免疫功能的作用。曹炜等人[24]采用随机分组的方法观察四神煎对RA治疗,对其引起的关节局部肿痛、发热者效果显著。孙丽霞报道杜枝汤具有较好的抗炎和免疫调节作用,“扶正祛邪”是其治疗学上的体现,“双向调治”是病机体现,最终达到机体的“阴阳自和的稳态”,而达到治疗RA的目的[25]。盛正和等[26]对治疗RA活动期进行临床观察,结果证实,在免疫抑制剂未发挥作用前,祛风除湿、活血养阴中药和小剂量泼尼松以快速抗炎作用控制滑膜炎,显著降低药物副反应,提高治疗安全度和依从性。高崇凯等[27]对白芍总苷粉针剂(TGP)对RA的研究结果表明TGP粉针剂具有较好的抗炎和镇痛作用。石秀山等[28]对复方马钱子片治疗RA的Ⅱ期临床观察,结果显示该药临床使用基本安全有效。何富兰等[29]报道马钱子以番木鳖碱为主要有效成分,亦为其毒性成分,马钱子碱因口服中毒量为士的宁的71倍,注射中毒量为45倍,安全范围比士的宁大;在镇痛、抗炎等方面为应用毒、高效、方便的新药提供了一个研究方向。
3.中药外用疗法对RA的作用于胜艳[30]报道用透骨草、威灵仙、草乌等中草药制成的药浴液,加热后浸泡患处,在温度和药酒的持续作用下,增加了皮肤的透皮吸收和药物的渗透作用,对治疗RA所致疼痛、肿胀效果明显。杨红等人[31]对中药熏洗对RA的治疗观察,显示中药熏洗治疗组治疗RA疗效好,复发率低,本法不经消化道给药,可直接作用于患部,避免药物对胃肠的刺激。口服与摊药膏外敷、熏洗、熏蒸、苍耳子外敷等合用,可有效缓解局部症状,提高生活质量。理疗目的在于用热疗以促进局部血液循环,使肌肉松弛,达到消炎、去肿和镇痛作用,加强锻炼以保持和增进关节功能。理疗有热水袋、热浴、蜡浴、红外线等法。理疗后同时配以按摩,以改进局部循环,松弛肌肉痉挛。

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8,23(9):858859.
(收稿日期:2012-01-04修回日期:2013-04-10)
(编辑:崔群飞) [3]

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