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摘要：背景：原发性高血压（Essential Hypertension，EH）是威胁人类健康的重要疾病之一，也是引起其它多种疾病，特别是心脑血管疾病的主要危险因素之一，它是一种由遗传因素和环境因素共同作用所致的常见心血管疾病，严重危害着人类健康。近年来，人们一直致力于探讨高血压的发病机制，然而到目前仍无明确定论。大量流行病学资料和实验探讨显示高血压是在一定的遗传转变基础上,由于多种环境因素的相互作用导致正常血压的调节机制失衡所引起。在影响高血压的多种环境因素中，盐始终被认为与高血压的发生与进展密切相关，正确识别盐敏感基因，对全面阐明高血压的发生机制至关重要。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）是人体参与调节血压和体液平衡的重要系统，与高血压发病密切相关。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAAS的主要效应物质，通过与AngⅡ受体结合使小动脉平滑肌收缩，刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突触前膜的正反馈使肾上腺素分泌增加，使血压升高，参与高血压的发病及维持。血管紧张素Ⅱ-2型受体（AT_2R）A1675G基因多态性是否与高血压的发生进展相关，目前结论不统一。确定该基因是否为盐敏感性高血压的易感基因，将为进一步进行EH基因治疗探讨和有针对性地防治高血压的发生进展提供论述依据。目的：1.探讨钠、钾摄入量的变化对盐敏感性高血压发生进展的影响，并探讨盐敏感性高血压的家庭聚集性。2.探讨盐敏感性高血压家系与AT_2RA1675G基因多态性之间的相关性以及盐敏感性高血压患者家系中AT_2R A1675G基因多态性频率分布特点。策略：以村为基础，以家系为单位，选择在当地居住5年以上的汉族人为受试对象，根据先证者入选标准及排除标准，共合格入选先证者115例；根据先证者同胞/子女的入选标准及排除标准，共合格入选同胞/子女269例；共384例参加者，男193例，女191例，高血压患者206例，血压正常者178例，平均年龄35.3±12.7岁。所有参加者均提供了知情同意书。采取慢性盐负荷试验，按Sulpvan推荐的盐敏感标准，高盐饮食期平均血压较平稳饮食期增幅＞5mmHg和（或）与低盐饮食期平均血压减幅≥10mmHg者判定为盐敏感；未逾此值者为盐不敏感。所有入选的家系按饮食干预后血压的变化情况分为盐敏感性（salt sensitity，SS）高血压家系和盐不敏感性（non-salt sensitive， NSS）高血压家系。在基线期测量所有参加者的血压、身高、体重和腰围；收集空腹血标本，收集参加者第1天24小时尿标本、第2天和第3天的夜尿标本。在每个饮食干预阶段，对所有参加者进行例体测量、血压测量，收集每个干预阶段第5天24小时尿标本、第6和第7天夜间尿标本、第6天的外周静脉空腹血标本，同时监测尿钠、尿钾、血脂、血糖、血生化的变化。抽提DNA进行AT_2R A1675G基因多态性浅析。运用低渗溶血-盐析法抽提所有入选受试者的全血DNA，采取PCR技术扩增提取的DNA，引物上游序列5’-ATT ACG TCC CAG CGT CTG AGC-3’,下游序列5’-ATA AATCAG CTT GCT TAG TGC-3’。运用12%聚丙烯酰胺凝胶进行电泳，对扩增产物测序浅析AT_2RA1675G基因多态性。基因型和等位基因频率用基因计数法，等位基因频率比较及检验基因型频率，均用χ2检验。组间一般资料及生化指标的比较采取单因素方差浅析、t检验或χ2检验及相关浅析等。所有计量资料均采取(?)±s表示，计数资料用百分数表示。所有统计资料运用SPSS12.0统计软件浅析。结果：饮食干预后，盐敏感者170例，占44.3%，男87例，女83例；盐不敏感者214例，占55.7%，男106例，女108例。先证者中盐敏感者62例，占53.9%，男32例，女30例。盐敏感性先证者的同胞/子女中盐敏感者69例，占47.6%，盐不敏感性先证者的同胞/子女中盐敏感者39例，占31.5%，两组比较差别有统计学作用（P＜0.05）。盐敏感者和盐不敏感者一般资料及生化指标无显著性差别（P＞0.05）。在低盐饮食期，盐敏感者的收缩压、平均动脉压下降，与盐不敏感者比较，差别有统计学作用（P＜0.05）。在高盐饮食期，盐敏感者的收缩压、平均动脉压上升，与盐不敏感者比较，差别有统计学作用（P＜0.05）。在高盐饮食期、高盐补钾饮食期，盐敏感者颈-桡脉搏波传导速度（crPWV）显著高于盐不敏感者，差别均有统计学作用（P＜0.05）。盐敏感者AT_2R基因A1675G多态性以AA型为主，G等位基因较少。盐敏感者AA型91例，占53.5%，AG型28例，占16.5%，GG型51例，占30.0%，A等位基因频率为61.8%，G等位基因频率为38.2%；盐不敏感者AA型82例，占38.3%，AG型26例，占12.2%，GG型106例，占49.5%，A等位基因频率为44.4%，G等位基因频率为55.6%。盐敏感者AA基因型频率、A等位基因频率显著高于盐不敏感者，差别有统计学作用（P＜0.05）。盐敏感先证者同胞/子女AA型76例，占52.4%，AG型26例，占17.9%，GG型43例，占29.7%，A等位基因频率为61.4%，G等位基因频率为38.6%；盐不敏感先证者同胞/子女AA型36例，占29.0%，AG型16例，占12.9%，GG型72例，占58.1%，A等位基因频率为35.5%，G等位基因频率为64.5%。盐敏感先证者同胞/子女AA基因型频率、A等位基因频率显著高于盐不敏感者同胞/子女，差别有统计学作用（P＜0.05）。在高盐饮食期、高盐补钾饮食期，盐敏感AA基因型者crPWV均显著高于盐敏感GG基因型者，差别具有统计学作用（P＜0.05）。在低盐饮食期，盐敏感者AA型的AT_2R表达浓度显著高于盐不敏感者，差别有统计学作用（P＜0.05）。在高盐饮食期，盐敏感者AA型、AG型、GG型AT_2R表达浓度均低于盐不敏感者，差别有统计学作用（P＜0.05）。盐敏感AA基因型者的crPWV与AT_2R表达浓度呈负相关。结论：1．盐是EH发生进展的重要环境因素之一。在低盐饮食干预期，盐敏感者血压显著下降；在高盐饮食干预期，血压显著上升。通过检测高血压患者的盐敏感性有利于高血压的防治。2．盐敏感性高血压患者具有显著的家族聚集性，遗传因素AT_2R1675A/G基因与环境因素盐在盐敏感性高血压的发生进展中均起重要作用。3．盐敏感性高血压患者RAAS系统有着异常，在受到高盐刺激时，AT_2R表达减少，血压显著升高。4．AT_2RA1675基因多态性与盐敏感性高血压具有相关性。在盐敏感性高血压患者家系中，AT_2R1675A等位基因频率增高，说明1675A等位基因可能是盐敏感性高血压的一个基因标志。关键词：盐敏感论文高血压论文家系论文血管紧张素Ⅱ-2型受体论文基因多态性论文
探讨生导师和课题指导小组成员介绍4-6
摘要6-10
Abstract10-13
主要符号表13-14
前言14-17
对象、材料与策略17-28
1 探讨对象17-18
2 实验材料18-20
3 探讨策略20-27
4 统计学处理27-28
结果28-32
一 慢性盐负荷饮食干预阶段数据28-29
二 实验室检测结果29-32
讨论32-39
一 盐与高血压的联系32-35
二 血管紧张素与高血压的联系35-36
三 AT2R1675A/G 与盐敏感性高血压的联系36-39
结论39-40
本探讨的革新点40
本探讨的不足40-41