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摘 要 DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药，可改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和增加体重。与原有药物相比，DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。本综述介绍已上市的DPP-4抑制剂及其作用机理和临床研究。
关键词 DPP-4抑制剂 2型糖尿病 西格列汀
1006-1533（2013）07-0050-05
我国20岁以上的成年人中糖尿病和前期糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%，有9 240万糖尿病患者和
GLP-1可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）快速降解（1～2 min），之后由肾脏清除。DPP-4抑制剂（列汀类药物）通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，抑制GLP-1降解，从而提升GLP-1在血液中的浓度，取得改善血
列汀类药物已有7种单方制剂，以及9种复方制剂上市（表1），为医生处方提供了诸多选择。列汀类药物的处方特性见表2。列汀类药物尽管IC50各不相同，但在各自的治疗剂量下对DPP-4的抑制率大体相似[12-13]。它们都有较高的口服生物利用度，并且不受进食与否影响；吸收快，达峰时间通常在1～2 h。除维格列汀一日2次给药外，其余列汀类药物都是一日1次给药。列汀类药物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代谢外，因此，发生药物相互作用的风险低。除利格列汀通过肝肠循环排泄外，其余都主要通过肾脏排泄（表3）。
3.
2.2 联合用药
在一项为期12周的随机化、双盲、安慰剂对照研究中，107例2型糖尿病患者（已接受二甲双胍治疗，1 500～3 000 mg/d，1型糖尿病、肝脏疾病、皮肤过敏等患者排除在外，7.0%摘自：论文范文www.udooo.com、空腹血糖[（-1.2±0.4）mmol/L，P<0.005 7]和餐后血糖[（-2.2±0.4）mmol/L，P<0.000 1]。另外，各组的不良反应发生率没有明显差异[18]。
1.5%～
在一项为期26周的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究中，527例2型糖尿病患者（18～80岁，已接受二甲双胍治疗，二甲双胍剂量≥1 500 mg/d，充血性心力衰竭、6个月内曾有心肌梗死等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）随机分为低剂量组（12.5 mg、qd，213例）、高剂量组（25 mg、qd，210例）和安慰剂组（104例）。结果表明，相对于安慰剂组，阿格列汀组明显（P<0.001）降低HbA1c（-0.6%，P<0.000 1）和空腹血糖（-0.9 mmol/L，P<0.000 1）。另外，各组的不良反应发生率没有明显差异，耐受性好[22]。
4 结语
DPP-4抑制剂（列汀类药物）能有效降低HbA1c，并且不会诱发低血糖和增加体重，有较好的耐受性和安全性。得益于其用药安全性方面的优势，2011年捷诺维销售额已达33亿美元。汤森路透预测，DPP-4抑制剂里还会诞生几个重磅炸弹级药物，2016年总销售额将达114亿美元（其中捷诺维65亿美元），占据糖尿病药物市场的四分之一。同时，上市后监测显示，西他列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎；维格列汀有肝毒性报道，故而，DPP-4抑制剂的长期有效性和安全性仍然需要更多的临床研究来评价。
目前我国有3个自主研发DPP-4抑制剂进入临床试验，分别是江苏恒瑞的磷酸瑞格列汀、江苏豪森的托西酸贝格列汀、山东轩竹的盐酸依格列汀和重庆复创的苯甲酸复格列汀，值得期待。
参考文献
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[12] Thomas L， Eckhardt M， Langkopf E， et al. （R）-8-（3-amino-piperidin-1-yl）-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-（4-methyl-quinazolin-2-ylm ethyl）-3，7-dihydro-purine-2，6-dione （BI 1356）， a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor， has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2008， 325（1）： 175-182.
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[16] Charbonnel B， Karasik A， Liu J， et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone[J]. Diabetes Care， 2006， 29（12）： 2638-2643.
[17] Pi-Sunyer FX， Schweizer A， Mills D， et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pr， 2007， 76（1）： 132-138.
[18] Ahrén B， Gomis R， Standl E， et al. Tw
[19] Rosenstock J， Sankoh S， List JF， et al. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab， 2008， 10（5）： 376-386.
[20] Defronzo RA， Hissa MN， Garber AJ， et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J]. Diabetes Care， 2009， 32（9）： 1649-1655.
[21] Defronzo RA， Fleck PR， Wilson CA， et al. Ef?cacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control[J]. Diabetes Care， 2008， 31（12）： 2315-2317.
[22] Nauck MA， Ellis GC， Fleck PR， et al. Ef?cacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy： a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled study[J]. Int J Clin Pract， 2009， 63（1）： 46-55.
（收稿日期：2013-02-01）
关键词 DPP-4抑制剂 2型糖尿病 西格列汀
1006-1533（2013）07-0050-05
我国20岁以上的成年人中糖尿病和前期糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%，有9 240万糖尿病患者和
1.48亿前期糖尿病患者。其中，2型糖尿病占90%以上。
目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类和α-糖苷酶抑制剂是常用的2型糖尿病治疗药物，但随着时间的推移它们的疗效逐渐降低，并且存在着较多的不良反应：二甲双胍引起胃肠道不良反应并存在乳酸性酸中毒的风险；磺脲类增加体重并可能引发低血糖；罗格列酮（噻唑烷二酮类）增加心血管疾病的风险[3]；吡格列酮（噻唑烷二酮类）增加骨折和膀胱癌的风险。因此，研制疗效更高、毒副作用更小的口服降糖药物非常有必要。1 肠促胰岛素系统
肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的中等长度直链多肽激素，在人体内分为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作用特点包括：①仅在餐后生成，促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不会诱发低血糖；②在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活，这一机制或可稳定或逆转病情；③抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；④延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；⑤降低食欲，减少食物的摄入；⑥抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用[4]。GLP-1可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）快速降解（1～2 min），之后由肾脏清除。DPP-4抑制剂（列汀类药物）通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，抑制GLP-1降解，从而提升GLP-1在血液中的浓度，取得改善血
源于：期刊论文www.udooo.com
糖控制、保护β细胞功能的效果。因此，列汀类药物不会诱发低血糖和增加体重，与原有药物相比，在用药安全性方面具有显著的优势。2 上市品种
迄今，世界范围内已上市7个DPP-4抑制剂（图1）：西格列汀[5]（sitagliptin）、维格列汀[6]（vildagliptin）、沙格列汀[7]（saxagliptin）、阿格列汀[8]（alogliptin）、利格列汀[9]（linagliptin）、吉格列汀[10]（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）。其中，西格列汀、维格列汀和沙格列汀已在我国上市[11]，阿格列汀和利格列汀已在我国提出临床申请，吉格列汀在我国则由LG Life Sciences授权双鹤制药开发。列汀类药物已有7种单方制剂，以及9种复方制剂上市（表1），为医生处方提供了诸多选择。列汀类药物的处方特性见表2。列汀类药物尽管IC50各不相同，但在各自的治疗剂量下对DPP-4的抑制率大体相似[12-13]。它们都有较高的口服生物利用度，并且不受进食与否影响；吸收快，达峰时间通常在1～2 h。除维格列汀一日2次给药外，其余列汀类药物都是一日1次给药。列汀类药物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代谢外，因此，发生药物相互作用的风险低。除利格列汀通过肝肠循环排泄外，其余都主要通过肾脏排泄（表3）。
3 临床研究
3.1 西格列汀
3.1.1 单独用药
在一项为期24周的随机化、双盲、安慰剂对照研究中，741例2型糖尿病患者（18～75岁，不服用其他降糖药，1型糖尿病、不稳定心脏疾病、严重肾功能损伤等患者排除在外，平均HbA1c基线为8.0%）随机分为低剂量组（100 mg、qd）、高剂量组（200 mg、qd）和安慰剂组。结果表明，相对于安慰剂组，西格列汀组显著降低HbA1c（低剂量组和高剂量组分别为-0.79%、-0.94%，P<0.001）、空腹血糖（低剂量组和高剂量组分别为-1.0 mmol/L、-1.2 mmol/L）和餐后血糖（低剂量组和高剂量组分别为-2.6 mmol/L、-3.0 mmol/L），值得注意的是，HbA1c基线高的患者（大于9%）的HbA1c降低效果更明显（低剂量组和高剂量组分别为-1.52%、-1.50%）。另外，胃肠道不良反应发生率较安慰剂组稍高，体重变化不明显，耐受性好[15]。3.
1.2 联合用药
在一项为其24周的安慰剂对照研究中，701例2型糖尿病患者（19～78岁，已接受二甲双胍治疗但血糖控制不佳，二甲双胍剂量≥1 500 mg/d，1型糖尿病、8周内用过胰岛素、不适用二甲双胍的肾功能损伤等患者排除在外，7%≤HbA1c≤10%，平均HbA1c基线为8.0%）以1：2的比例随机分为安慰剂组和西格列汀组（100 mg、qd）。结果表明，相对于安慰剂组，西格列汀组显著降低HbA1c（-0.65%）、空腹血糖和餐后血糖，且有较多的患者（47.0%，安慰剂组18.3%）达到理想的血糖控制水平（HbA1c<7%）。另外，西格列汀不会增加低血糖或胃肠道不良反应的风险，也没有明显的体重变化，耐受性好[16]。3.2 维格列汀
3.2.1 单独用药
在一项为期24周的双盲、随机化、多中心、安慰剂对照研究中，354例2型糖尿病患者（18～80岁，不服用其他降糖药，1型糖尿病、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭等患者排除在外，7%3.3 沙格列汀
3.1 单独用药
在一项为期12周的多中心、随机化、平行、双盲、安慰剂对照研究中，2型糖尿病患者（21～70岁，不服用其他降糖药，1型糖尿病、充血性心力衰竭、恶性肿瘤等患者排除在外，6.8%≤HbA1c≤9.7%）随机分为低剂量组（338例）和高剂量组（85例）。低剂量组分别给予沙格列汀2.5 mg、qd，5 mg、qd，10 mg、qd，20 mg、qd，40 mg、qd和安慰剂，为期12周；高剂量组分别给予沙格列汀100 mg、qd和安慰剂，为期6周。结果表明，相比于安慰剂组，沙格列汀组降低HbA1c（-0.45%～ -0.63%）、空腹血糖（-0.8～-1.4 mmol/L）和餐后血糖（-1.3～-2.3 mmol/L）。另外，各组的不良反应发生率没有明显差异，体重变化不明显，低血糖的发生率低，耐受性好[19]。3.2 联合用药
在一项为期24周的随机化、双盲、安慰剂对照研究中，743例2型糖尿病患者（18～77岁，已接受二甲双胍治疗，1 500～2 500 mg/d，具有糖尿病控制不佳症状、充血性心力衰竭等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）分别接受沙格列汀2.5 mg、qd，5 mg、qd，10 mg、qd和安慰剂。结果表明，相比于安慰剂组（0.13%，0.07 mmol/L），沙格列汀组皆可明显降低HbA1c（-0.59%、-0.69%、-0.58%，P<0.000 1）和空腹血糖（-0.8 mmol/L、-1.2 mmol/L、-1.1 mmol/L，P<0.000 1）。另外，各组的低血糖发生率没有明显差异，耐受性好[20]。3.4 阿格列汀
3.4.1 单独用药
在一项为期26周的多中心、双盲、安慰剂对照研究中，329例2型糖尿病患者（18～80岁，不服用其他降糖药，7.0%≤HbA1c≤10.0%）随机分为低剂量组（12.5 mg、qd，133例）、高剂量组（25 mg、qd，131例）和安慰剂组（65例）。结果表明，相比于安慰剂组（-0.02%），阿格列汀低剂量组降低HbA1c（-0.56%），高剂量组降低HbA1c（-0.59%），P<0.001。另外，各组的不良反应发生率（67.4%～70.3%）和低血糖发生率（1.5%～3.0%）相似，耐受性好[21]。
4.2 联合用药
在一项为期26周的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究中，527例2型糖尿病患者（18～80岁，已接受二甲双胍治疗，二甲双胍剂量≥1 500 mg/d，充血性心力衰竭、6个月内曾有心肌梗死等患者排除在外，7.0%≤HbA1c≤10.0%）随机分为低剂量组（12.5 mg、qd，213例）、高剂量组（25 mg、qd，210例）和安慰剂组（104例）。结果表明，相对于安慰剂组，阿格列汀组明显（P<0.001）降低HbA1c（-0.6%，P<0.000 1）和空腹血糖（-0.9 mmol/L，P<0.000 1）。另外，各组的不良反应发生率没有明显差异，耐受性好[22]。4 结语
DPP-4抑制剂（列汀类药物）能有效降低HbA1c，并且不会诱发低血糖和增加体重，有较好的耐受性和安全性。得益于其用药安全性方面的优势，2011年捷诺维销售额已达33亿美元。汤森路透预测，DPP-4抑制剂里还会诞生几个重磅炸弹级药物，2016年总销售额将达114亿美元（其中捷诺维65亿美元），占据糖尿病药物市场的四分之一。同时，上市后监测显示，西他列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎；维格列汀有肝毒性报道，故而，DPP-4抑制剂的长期有效性和安全性仍然需要更多的临床研究来评价。
目前我国有3个自主研发DPP-4抑制剂进入临床试验，分别是江苏恒瑞的磷酸瑞格列汀、江苏豪森的托西酸贝格列汀、山东轩竹的盐酸依格列汀和重庆复创的苯甲酸复格列汀，值得期待。
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（收稿日期：2013-02-01）