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[摘要] 目的 探讨新诊断非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）下肢血管病变与同型半胱氨酸（Hcy）的关系。 方法 测定正常组（NC）、新诊断非酒精性脂肪肝病但无下肢血管病变组（NAFLD）、新确诊非酒精性脂肪肝伴有下肢血管病变组（NAFLD+LLVD）Hcy和踝肱指数（ABI）的变化。 结果 与NC组相比，NAFLD+LLVD组和NAFLD组收缩压（SBP）、体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）均显著升高，高密度脂蛋白（HDL-C）显著下降。NAFLD+LLVD组LDL-C、HDL-C与NAFLD组比较，差异有统计学意义。Logistic回归分析显示，血浆Hcy水平是新诊NAFLD下肢血管病变独立危险因子。 结论 Hcy升高是促使新确诊NAFLD并发下肢血管病变的独立危险因素。
[关键词] 脂肪肝；非酒精性；踝肱指数；下肢血管病变；同型半胱氨酸
[] B [文章编号] 1673-9701（2013）12-0051-03
近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为肥胖相关疾病，已被视为代谢综合征危险组分之一，受到广泛关注。目前，NAFLD在我国已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。各项关于NAFLD的研究证实，其临床结局并不限于肝癌、肝硬化等肝脏本身的病变，更主要的是，NAFLD与代谢异常所致大血管并发症，尤其是动脉粥样硬化性心血管事件等相关。对国民健康及公共卫生造成极大危害，给社会带来沉重的经济负担。同时，同型半胱氨酸的致动脉粥样硬化（AS）作用益发受到重视。在NAFLD患者下肢血管病变的危险因子中，Hcy可能促进大血管并发症的发生与发展，本研究对血浆Hcy与新诊断NAFLD患者与下肢血管病变的关系进行研究。现报道如下。
1对象与方法
2结果
近年来，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作为一种慢性肝脏疾病，越发被临床医生及代谢疾病研究者关注。因其与胰岛素抵抗、肥胖明显相关，所以，目前被认为是代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）的肝脏表现[6]。大量的流行病学资料显示，NAFLD患者CVD事件增加。与普通人群对比，NAFLD患者因CVD死亡风险明显增加，而后才是肝病所带来的死亡率增加[7]。Fracanzani等[8]针对125例NAFLD患者进行对照研究，以测量颈动脉内膜中层厚度和计算Framingham危险积分后，指出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是心血管并发症的高危因素。Schindhelm、Ioannou等通过研究发现，NAFLD患者中血清γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）及丙氨酸氨基转氨酶（ALT）增高者，其10年内的CVD事件的发生明显增加[9，10]。Targher等通过对2839例2型糖尿病门诊患者观察外周血管疾病、脑血管疾病，及冠状动脉疾病的发病率，并进行统计后报道，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者群中，上述血管事件发生显著高于对照组——无非酒精性脂肪性肝病人群[11]。Schwimmer等[12]对817例死于特殊原因的儿童尸检后发现，存在脂肪肝者15%；有轻度冠状动脉粥样硬化者比例为21%；有重度动脉粥样硬化表现比例为 2%。最终得出结论：脂肪肝可能不仅仅是一个早期As的肝脏表现，更可能介导早期AS的发生与进展；但非酒精性脂肪性肝病可能有助于加速动脉粥样硬化的生物学机制仍知之甚少。以往的数据表明，非酒精性脂肪肝的风险增加之间关系的CAD是最能反映高血压和血脂异常。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种全身血管的弥漫性病理表现，是阻塞性血管疾病，尤其是冠心病的心脏卒中等病理基础。大多数首次出现临床症状的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），往往存在明显动脉粥样硬化。其中，尤以颈动脉内膜中层厚度、斑块形成以及内皮依赖性的血流介导性血管扩张是早期AS的标志。NAFLD与早期的动脉硬化密切相关，NAFLD患者的AS启动与发展过程中，动脉内膜中层厚度及血流介导性血管扩张水平降低等改变，是独立于其他典型的危险因素——如胰岛素抵抗、腹型肥胖等代谢综合征特征，并且直接影响了CVD的预后。大量证据显示非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与早期AS的循环内皮细胞功能紊乱相关。血流介导的内皮依赖性血管扩张，其水平高低可代表AS早期内皮细胞功能紊乱程度，常用来鉴别动脉管壁机械力是否存在早期异常。Villanova等[13]以肱动脉内皮依赖性的血流介导性血管扩张（FMV）为监测指标，发现在没有糖尿病状态下，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的监测指标仍显著降低；并且其下降程度与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度成正比；同时，通过弗莱明翰方程计算此类患者冠心病危险事件在未来10年发病率，显示为中度升高。Schindhehn等[14]针对2型糖尿病合并NAFLD患者进行研究后发现，此类患者肱动脉血流介导性血管扩张降低（FMV）情况与肝酶学指标轻度升高独立相关。因此，NAFLD患者应作为CVD等大血管并发症的高危临床人群，尽早研究与预防。下肢血管病变作为动脉粥样硬化的主要表现形式之一，诊断下肢血管病变的敏感指标是踝肱指数（ABI）降低[15]。本研究显示，NAFLD组和NAFLD+LLVD组患者BMI、WHR、SBP、TC、TG、LDL-C均显著升高，HDL-C下降显著，较正常对照组相比，此两组人群均存在肥胖。表明肥胖、血脂异常与NAFLD的发生有关。脂肪在肝脏过量沉积，形成脂肪变性及脂性损伤，除了形成NAFLD外，还会对血管内皮细胞造成直接损伤，并增强损伤部位附近的炎症因子、黏附分子和转录因子的合成与表达，促进增强平滑肌细胞功能及改变血管内皮功能；并形成低纤溶、高血凝的异常血液流变学状态，加速血管损伤及动脉粥样硬化的病理进展[16-17]。正常人空腹血浆同型半胱氨酸（Hcy）为（5～15） μmol/L。作为甲硫氨酸的中间代谢产物，血浆Hcy主要通过转硫途径和再化途径代谢，并通过此途径维持体内Hcy浓度处于动态平衡状态。高Hcy血症增加氧自由基和过氧化氢产生，削弱血管内皮NO的生物活性而导致内皮损害，破坏集体凝血和纤溶之间的平衡，从而促进血栓形成[18]。
在本研究中，相对于正常对照组及NAFLD非下肢血管病变组，NAFLD+LLVD组中血浆Hcy显著升高。多因素回归分析显示Hcy是新确诊NAFLD并发下肢血管病变的独立危险因素，高Hcy可引起AS。所以，在临床工作中，对新诊断NAFLD患者关注Hcy，可进行动脉粥样硬化早期诊断与防治。
[参考文献]
Fan JG，Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J]. Hepatol，2009，50（1）：204-210.
张宏华，张玲. 同型半胱氨酸对动脉粥样硬化形成的作用[J]. 生命的化学，2008，28：81-82.
[3] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J]. 中华肝脏病杂志，2006，14（3）：161-163.
[4] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肝性肝病诊疗指南（2010年修订版）[J]. 中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.
[5] The American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. ACC/AHA guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease[J]. Circulation，2006，113：1474-1547.
[6] Kotronen A，YKI-JARVINEN H. Fatty liver：A novel component of the metabolic syndrome[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28（1）：27-38.
[7] Adams LA，Lymp JF，St Sauver J，et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease：Apopulation-based cohoa study[J]. Gastroenterology，2005，129（1）：113-121.
[8] Fracanzani AL，Burdick L，Raselli S，et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Am J Med，2008，121（1）：72-78.
[9] Ioannou，Weiss，Boyko J，et al. Elevated serum alanine aminotraerase activity and calculated risk of coronary heart disease in the United States[J]. Hepatology，2006，43（5）：1145-1151.
[10] Schindhelm R K，Dekker J M，Nijpels G，et al. Alanine aminotranerase predicts coronary heart disease events：a 10-year follow-up of the Hoorn Study[J]. Atheroselerosis，2007，191（2）：319-396.
[11] Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care，2007，30（5）：1212-1218.
[12] Schwimmer J B，Behling C，Deutsch R，et al. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology，2005，42（3）：641-649.
[13] Villanova N，Moscatiello S，Ramilli S，et al. Endothelial dyunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2005，42（2）：473-480.
[14] Schindhelm RK，Diamant M，Bakker S J，et al. Liver alanine aminotranerase，insulin resistance and endothelial dyunction in normotriglyceridaemic subjects with type 2 diabetes mellitus[J]. Eur J Clin Invest，2005，35（6）：369-374.
[15] 国际糖尿病组工作组. 糖尿病足国际临床指南[M]. 北京：人民军医出版社，2004：27.
[16] Kopp CW，Kopp HP，Steiner S，et al. Weight loss reduces tissue f
[17] Mills JD，Manield MW，Grant PJ. Factor XIII-circulating levels and the Val34Leu polymorphi in the healthy male relatives of patients with severe coronary artery disease[J]. Thromb Haemost，2002， 87：409-414.
[18] Papatheodorou L，Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomo-cysteinemia[J]. Antioxid Redox Signal，2007，9：1941-1958.
（收稿日期：2013-03-11）
[关键词] 脂肪肝；非酒精性；踝肱指数；下肢血管病变；同型半胱氨酸
[] B [文章编号] 1673-9701（2013）12-0051-03
近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为肥胖相关疾病，已被视为代谢综合征危险组分之一，受到广泛关注。目前，NAFLD在我国已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。各项关于NAFLD的研究证实，其临床结局并不限于肝癌、肝硬化等肝脏本身的病变，更主要的是，NAFLD与代谢异常所致大血管并发症，尤其是动脉粥样硬化性心血管事件等相关。对国民健康及公共卫生造成极大危害，给社会带来沉重的经济负担。同时，同型半胱氨酸的致动脉粥样硬化（AS）作用益发受到重视。在NAFLD患者下肢血管病变的危险因子中，Hcy可能促进大血管并发症的发生与发展，本研究对血浆Hcy与新诊断NAFLD患者与下肢血管病变的关系进行研究。现报道如下。
1对象与方法
1.1研究对象
选取2010年7月～2011年10月我院住院和门诊新诊断NAFLD患者249例。根据中华医学会肝肝脏病学分会诊断标准[3，4]。排除嗜酒或酒精摄入量> 20 g/d及其他已知原因的慢性肝病患者，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病，如糖皮质激素、抗生素、胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬或其他抗肿瘤的药物使用者，以及无法行肝脏超声检查者。结合患者临床表现、病史和实验室检查，排除以下因素：补充维生素B12或B6、严重肾功能不全（肌酐>147 μmol/L）、严重肝脏疾病、心力衰竭（心功能Ⅲ或Ⅳ级），对已明确诊断为大血管病变者也排除在外。共227例完成研究。通过踝肱指数（ABI）检查证实下肢血管病变。根据2005年美国心脏学会/美国心脏病协会发布的外周动脉疾病治疗指南[5]，将ABI<0.9作为诊断切点，无下肢血管病变147例为NAFLD组；并发下肢血管病变的80例为NAFLD+LLVD组；另取60名健康者为正常对照组（NC）；NC组平均年龄（58.02±10.64）岁，NAFLD组平均年龄（59.38±13.19）岁，NAFLD+LLVD组平均年龄（54.85±6.35）岁。三组年龄、性别相匹配，具有可比性。其中男155例，女132例。
1.2方法
1.2.1 资料收集 收集血压（BP）、吸烟史、体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）等一般资料。采取空腹血后分离血清，观察血清肌酐、空腹血糖（FPG）、血浆TC、TG、HDL-C及肝脏酶学指标AST、ALT，采用DCA2000（BAYER）全自动生化分析仪进行检测。1.2.2 血浆Hcy测定 血浆Hcy采用循环酶法（北京九强公司提供试剂盒）检测。
1.2.3 测定踝肱指数（ABI） 患者安静状态下，平卧位休息10～15 min，分别测量双侧踝动脉、肱动脉血压。具体检测方法：固定血压袖带于双侧小腿及上臂处，将多普勒超声探头（5赫兹）分别置于双下肢足背动脉、胫后动脉和双侧肱动脉，测量SBP，比较双侧肱动脉收缩压值用以计算ABI，分析指标为4个ABI中最低值。正常对照组（NC）组踝肱指数（ABI）为1.02～1.40。1.3 统计学处理
应用SPSS 13.0统计软件分析处理实验数据。计量资料以（x±s）表示，多组间比较用单因素方差分析后进行组间两两比较。计数资料比较采用χ2检验非酒精性脂肪性肝病合并下肢血管病变（NAFLD+LLVD）组的独立危险因素采用Logistic回归分析，P < 0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1三组临床特征比较
2.2新确诊NAFLD下肢血管病变危险因素的Logistic回归分析
血浆Hcy对于NAFLD下肢血管病变的危险性多元回归分析见表2。在校正年龄、血清肌酐、血脂等可能影响血管病变及血浆Hcy水平的因素后高源于：论文标准格式范文{#GetFullDomain}
血浆Hcy水平与下肢血管病变仍存在显著相关性[OR1.14（03～26）]，P < 0.05。
3讨论近年来，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作为一种慢性肝脏疾病，越发被临床医生及代谢疾病研究者关注。因其与胰岛素抵抗、肥胖明显相关，所以，目前被认为是代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）的肝脏表现[6]。大量的流行病学资料显示，NAFLD患者CVD事件增加。与普通人群对比，NAFLD患者因CVD死亡风险明显增加，而后才是肝病所带来的死亡率增加[7]。Fracanzani等[8]针对125例NAFLD患者进行对照研究，以测量颈动脉内膜中层厚度和计算Framingham危险积分后，指出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是心血管并发症的高危因素。Schindhelm、Ioannou等通过研究发现，NAFLD患者中血清γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）及丙氨酸氨基转氨酶（ALT）增高者，其10年内的CVD事件的发生明显增加[9，10]。Targher等通过对2839例2型糖尿病门诊患者观察外周血管疾病、脑血管疾病，及冠状动脉疾病的发病率，并进行统计后报道，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者群中，上述血管事件发生显著高于对照组——无非酒精性脂肪性肝病人群[11]。Schwimmer等[12]对817例死于特殊原因的儿童尸检后发现，存在脂肪肝者15%；有轻度冠状动脉粥样硬化者比例为21%；有重度动脉粥样硬化表现比例为 2%。最终得出结论：脂肪肝可能不仅仅是一个早期As的肝脏表现，更可能介导早期AS的发生与进展；但非酒精性脂肪性肝病可能有助于加速动脉粥样硬化的生物学机制仍知之甚少。以往的数据表明，非酒精性脂肪肝的风险增加之间关系的CAD是最能反映高血压和血脂异常。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种全身血管的弥漫性病理表现，是阻塞性血管疾病，尤其是冠心病的心脏卒中等病理基础。大多数首次出现临床症状的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），往往存在明显动脉粥样硬化。其中，尤以颈动脉内膜中层厚度、斑块形成以及内皮依赖性的血流介导性血管扩张是早期AS的标志。NAFLD与早期的动脉硬化密切相关，NAFLD患者的AS启动与发展过程中，动脉内膜中层厚度及血流介导性血管扩张水平降低等改变，是独立于其他典型的危险因素——如胰岛素抵抗、腹型肥胖等代谢综合征特征，并且直接影响了CVD的预后。大量证据显示非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与早期AS的循环内皮细胞功能紊乱相关。血流介导的内皮依赖性血管扩张，其水平高低可代表AS早期内皮细胞功能紊乱程度，常用来鉴别动脉管壁机械力是否存在早期异常。Villanova等[13]以肱动脉内皮依赖性的血流介导性血管扩张（FMV）为监测指标，发现在没有糖尿病状态下，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的监测指标仍显著降低；并且其下降程度与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度成正比；同时，通过弗莱明翰方程计算此类患者冠心病危险事件在未来10年发病率，显示为中度升高。Schindhehn等[14]针对2型糖尿病合并NAFLD患者进行研究后发现，此类患者肱动脉血流介导性血管扩张降低（FMV）情况与肝酶学指标轻度升高独立相关。因此，NAFLD患者应作为CVD等大血管并发症的高危临床人群，尽早研究与预防。下肢血管病变作为动脉粥样硬化的主要表现形式之一，诊断下肢血管病变的敏感指标是踝肱指数（ABI）降低[15]。本研究显示，NAFLD组和NAFLD+LLVD组患者BMI、WHR、SBP、TC、TG、LDL-C均显著升高，HDL-C下降显著，较正常对照组相比，此两组人群均存在肥胖。表明肥胖、血脂异常与NAFLD的发生有关。脂肪在肝脏过量沉积，形成脂肪变性及脂性损伤，除了形成NAFLD外，还会对血管内皮细胞造成直接损伤，并增强损伤部位附近的炎症因子、黏附分子和转录因子的合成与表达，促进增强平滑肌细胞功能及改变血管内皮功能；并形成低纤溶、高血凝的异常血液流变学状态，加速血管损伤及动脉粥样硬化的病理进展[16-17]。正常人空腹血浆同型半胱氨酸（Hcy）为（5～15） μmol/L。作为甲硫氨酸的中间代谢产物，血浆Hcy主要通过转硫途径和再化途径代谢，并通过此途径维持体内Hcy浓度处于动态平衡状态。高Hcy血症增加氧自由基和过氧化氢产生，削弱血管内皮NO的生物活性而导致内皮损害，破坏集体凝血和纤溶之间的平衡，从而促进血栓形成[18]。
在本研究中，相对于正常对照组及NAFLD非下肢血管病变组，NAFLD+LLVD组中血浆Hcy显著升高。多因素回归分析显示Hcy是新确诊NAFLD并发下肢血管病变的独立危险因素，高Hcy可引起AS。所以，在临床工作中，对新诊断NAFLD患者关注Hcy，可进行动脉粥样硬化早期诊断与防治。
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[8] Fracanzani AL，Burdick L，Raselli S，et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Am J Med，2008，121（1）：72-78.
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[11] Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care，2007，30（5）：1212-1218.
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[16] Kopp CW，Kopp HP，Steiner S，et al. Weight loss reduces tissue f
源于：毕业设计论文总结www.udooo.com
actor in morbidly obese patients[J]. Obes Res，2003，11：950-956.[17] Mills JD，Manield MW，Grant PJ. Factor XIII-circulating levels and the Val34Leu polymorphi in the healthy male relatives of patients with severe coronary artery disease[J]. Thromb Haemost，2002， 87：409-414.
[18] Papatheodorou L，Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomo-cysteinemia[J]. Antioxid Redox Signal，2007，9：1941-1958.
（收稿日期：2013-03-11）