简析表征新型噻吗洛尔类似物合成与活性

摘要：手性药物噻吗洛尔(Timolol)是已知作用最强的脂溶性β-肾上腺素能受体阻滞剂,化学名称是1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二哗-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。被美国FDA批准用于青光眼的治疗,是唯一已经证明安全用于青光眼降眼压的药物。同年,在日本都二十三届国际眼科青光眼专题学术会议上,被推荐为治疗青光眼的首选药物。在此基础上,挪威多中心探讨组通过大量临床验证结果,被FDA批准用于缺血性心脏病的治疗及预防。本论文在浅析探讨噻吗洛尔的结构和合成策略的基础上,设计合成了两个新化合物,1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐,并对其生物活性进行探讨,对合成工艺进行了优化探讨。对于新药合成和开发,具有重要的现实作用。本论文的主要工作分为以下四个部分：1.噻吗洛尔类似物的合成路线设计探讨在浅析、探讨噻吗洛尔的结构和合成策略的基础上,设计了1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成路线和策略。2.1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成探讨在盐酸催化下,甲酸与硫代氨基脲缩合、环化,制得2-氨基-1,3,4-噻二哗,然后经重氮化反应生成2-溴-1,3,4-噻二唑,再与2--3-叔丁基-5-羟恶哗烷反应,合成1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。在三氯氧磷催化下,苯甲酸与硫代氨基脲缩合、环化,制得2-氨基-5--1,3,4-噻二哗,然后经重氮化反应生成2-溴-5--1,3,4-噻二畔,再与2--3-叔丁基-5-羟恶哗烷反应,合成1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。在制备历程中,关键中间体的结构经测定熔点和核磁共振氢谱得到确证,目标化合物经扫描电镜、红外光谱、热重浅析、质谱、核磁共振氢谱和碳谱得到结构确证和表征。3.合成工艺讨论对合成路线中的各个中间体的合成工艺进行了讨论和浅析。对催化剂种类和浓度、反应物摩尔比、反应时间和合成温度等对反应的影响进行探讨,得出了最佳反应条件,优化了工艺路线,收率显著提升。4.生物活性探讨对合成得到的两个目标化合物进行了抑菌试验探讨。实验结果表明,1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐对立枯丝核菌有一定的抑菌作用,抑菌作用随着浓度的增大有变强走势；1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐对粪肠球菌有一定的抑制作用,抑菌直径在8-12mm之间,抑菌作用随着药液含量的增加无显著变化,而对其它菌株几乎没有抑菌作用。关键词：噻吗洛尔论文类似物论文合成论文表征论文活性论文

摘要5-7

Abstract7-11

第一章 绪论11-26

1.1 探讨目的和作用11-13

1.2 国内外探讨近况13-24

1.2.1 对β-肾上腺素能受体阻滞剂的探讨情况13-16

1.2.2 噻吗洛尔的探讨进展16-21

1.2.3 1,3,4-噻二唑类化合物的探讨进展21-24

1.3 探讨内容和策略24-26

第二章 合成路线设计26-29

2.1 1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成路线26

2.1.1 2-氨基-1,3,4-噻二唑的合成26

2.1.2 2-溴-1,3,4-噻二唑的合成26

2.1.3 2--3-叔丁基-5-羟恶唑烷的合成26

2.1.4 1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧1-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成26

2.2 1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成路线26-28

2.2.1 2-氨基-5--1,3,4-噻二唑的合成27

2.2.2 2-溴-5--1,3,4-噻二唑的合成27-28

2.2.3 2--3-叔丁基-5-羟恶唑烷的合成28

2.2.4 1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成28

2.3 小结28-29

第三章 试验讨论和结果29-37

3.1 2-氨基-1,3,4-噻二唑的合成29-30

3.1.1 催化剂种类对产物产率的影响29

3.1.2 催化剂浓度对产物产率的影响29

3.1.3 反应物摩尔比对产物产率的影响29-30

3.1.4 反应时间对产物产率的影响30

3.2 2-氨基-5--1,3,4-噻二唑的合成30-31

3.2.1 回流时间对产物产率的影响30

3.2.2 催化剂的用量对产物产率的影响30-31

3.2.3 反应物摩尔比对产物产率的影响31

3.3 2-溴-1,3,4-噻二唑和2-溴-5--1,3,4-噻二唑的合成31-35

3.3.1 重氮化策略32-33

3.3.2 影响重氮化反应的因素33-35

3.4 2--3-叔丁基-5-羟恶唑烷的合成35

3.5 1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成35

3.6 小结35-37

第四章 试验部分37-43

4.1 试验仪器与试剂37-38

4.2 试验历程38-42

4.2.1 1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成和表征38-40

4.2.2 1-叔丁胺基-3-[(5--1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成和表征40-42

4.3 小结42-43

第五章 生物活性探讨43-47

5.1 试剂与仪器43-44

5.1.1 主要试剂43

5.1.2 主要仪器43-44

5.1.3 供试菌种44

5.1.4 试验药品44

5.2 试验策略与步骤44-46

5.2.1 细菌试验44-45

5.2.2 真菌试验45-46

5.3 小结46-47

第六章 结论与展望47-48