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【摘要】 异基因造血干细胞移植用于治疗重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia），其患者的预后及生活质量明显提高。总体生存率提高获益于移植供者的选择、预处理方案的改进、支持技术的提高，尤其现今造血干细胞来源多样性、预处理方案的改进等。
【关键词】 异基因造血干细胞移植； 再生障碍性贫血； 疗效
重型再生障碍性贫血（SAA）为获得性骨髓造血功能衰竭性疾病。近年来随端粒酶逆转录修复基因异常、细胞克隆性演变、T调节亚群细胞的变化及细胞染色体的异常不断完善再生障碍性贫血的发病机制。造血干细胞移植技术的进展使总体生存率由60年代20%～30%提高到现今的80%～90%。免疫抑制治疗对于多组年龄患者治疗的适用性及优越性在多个临床研究中得到肯定，但疗效等待时间长、疾病复发、淋巴增殖性疾病的发生等并发症限制其在临床中运用。异基因造血干细胞移植技术快速重建
1.2 移植年龄 骨髓移植作为AA患者一线治疗方案，其年龄因素上有争议。最近国际移植研究中心（CIBMTR），回顾分析1991-2004年接受移植的1300例SAA患者，年龄<20岁组、20～40岁组、>40岁组，其五年生存率分别为82%、72%、50%[3]。研究发现随年龄增加而增加的HD现象，解释了老年患者生存率低，而儿童及青年移植患者预后良好，长期生存率达80%。在西版图研究中，接受MSD-HSCT的23例年龄超过40岁的患者其长期预后率为65%。这点与CIBMTR数据相似[4]。对于年龄小于40岁时患者的选择更倾向MyD-HSCT，因超过该年龄HD及移植相关死亡率明显增加[5-7]。欧洲分析1999-2009年期间接受亲缘HLA全相合供者间移植的2316例AA患者的研究结果表明，年龄<20岁、21～30岁、31～40岁、41～50岁、>50岁组其5年生存率分别为（85±2）%、（77±4）%、（71±7）%、（68±8）%、（48±10）%。年龄<50岁时，患者的预后似乎没有区别[11]。根据一些临床研究结果有人建议移植的年龄最高可限制在50岁[8-10]。因此这组年龄患者选择移植需个体化考虑患者体能状态、移植中心经验、患者意愿。
1.3 预处理方案 SAA工作组推荐年轻患者其标准的预处理方案为环磷酰胺（CTX）+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。该非清髓性方案有效的预防排斥反应及HD发生。来自CIBMTR的一项前瞻性随机研究表明，CTX+ATG的预处理方案比单用CTX在预防移植排斥、HD、提高生存率等方面更有好的效果[12]。来自EBMT的数据，同胞全相合移植时，单用CTX与加用ATG预处理时患者10年生存率分别为75%、85%。Sébastien Maury等[13]分析30例年龄大于30岁的AA患者接受以含氟达拉滨的方案和标准方案的预处理的对照分析，其中移植失败组率分别为0、11%。
1.4 外周血干细胞移植 90年始了使用细胞集落刺激因子动员骨髓采集外周血，因其动员采集的造血干数量高和供者受创伤小的特点，外周血干细胞采集已经成为获取造血干细胞的趋势。但在AA患者，外周血干细胞移植（PBSCT）比较起骨髓移植的疗效仍欠佳[14-17]。HD仍是一个重要的移植问题。在欧洲的一项回顾性研究中，骨髓移植和外周血干细胞移植其HD的发生率分别为12%和27%[14]。美国的一项研究中，在所有年龄组中，HD在PBSCs组比BM组明显增高，研究结果也适用于UD-HSCT外周干细胞移植，在非亲缘全相合骨髓造血干细胞移植和外周血造血干细胞移植时移植物时发生HD发生率分别为76%和61% [15-16]。在血液恶性肿瘤疾病中，HD可起抗肿瘤效应，但对于AA患者，HD应该绝对避免的，因其降低生存率和生活质量。因而，AA患者造血干细胞来源更倾向于骨髓造血干细胞。
2.2 移植预处理（Conditioning Regimen） 因SAA为非肿瘤性疾病，需避免预处理过程中的器官毒副作用，又因选择非亲缘间移植供者的移植方式排斥因素，需不断改良AA患者的预处理方案达到成功植入。预处理方案是在强烈免疫方案的基础上改进的，多包括大剂量的环磷酰胺。在此基础上加用抗胸腺球蛋白（ATG）即：CTX+ATG方案降低移植失败率、HD发生的风险[22]。增加环孢素（CsA）免疫抑制剂进一步降低移植失败的发生率[23]。早期来自URDs的研究结果表明，HLA全相合非亲缘移植接受CTX+ATG的预处理方案时，其移植失败率高，而联合全身照射（TBI）时移植排斥发生率降低，却增加了器官毒性及感染发生[24]。目前为止，非亲缘异基因骨髓移植治疗AA患者的预处理方案没有统一的标准。相关数据表明，200 ml/kg的CTX、90 mg/kg的ATG、2 Gy TBi联合是种合理的预处理方案[25]。考虑到CTX致器官毒性作用，氟达拉滨完全或部分取代环磷酰胺的预处理方案临床试验正受到关注。
[17] Bacigalupo A，Socie G，Sch
[18] Deeg H J，O'Donnell M，Tolar J，et al.Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy[J].Blood，2006，108（5）：1485-1491.
[19] Passweg J R，Perez W S，Eapen M，et al.Bone marrow transplants from miatched related and unrelated donors for severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2006，37（7）：641-649.
[20] Perez-Albuerne E D，Eapen M，Klein J，et al.Outcome of unrelated donor stem cell transplantation for children with severe aplastic anemia[J].Br J Haematol，2008，141（2）：216-223.
[21] Kim H，Kim B S，Kim D H，et al.Comparison between Matched Related and Alternative Donors of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplanted into Adult Patients with Acquired Aplastic Anemia：Multivariate and Propensity Score-Matched Analysis[J].Biol Blood Marrow Transplant，2011，1（1）：90.
[22] Storb R，Etzioni R，Anasetti C，et al.Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia[J].Blood，1994，84（15）：941-949.
[23] Champlin R E，Horowitz M M，Van Bekkum D W，et al.Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia： risk factors and treatment results[J].Blood，1989，73（1）：606-613.
[24] Kojima S，Inaba J，Yoshimi A，et al.Unrelated donor marrow transplantation in children with severe aplastic anaemia using cyclophosphamide，anti-thymocyte globulin and total body irradiation[J].Br J Haematol，2001，114（9）：706-711.
[25] Deeg H J，O'Donnell M，Tolar J，et al.Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy[J].Blood，2006，108（29）：1485-1491.
[26] Passweg J R，Perez W S，Eapen M，et al.Bone marrow transplants from miatched related and unrelated donors for severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2006，37（6）：641-649.
[27] Xu L P，Liu K Y，Liu D H，et al.A novel protocol for haploidentical hematopoietic SCT without in vitro T-cell depletion in the treatment of severe acquired aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2012，47（15）：1507-1512.
【关键词】 异基因造血干细胞移植； 再生障碍性贫血； 疗效
重型再生障碍性贫血（SAA）为获得性骨髓造血功能衰竭性疾病。近年来随端粒酶逆转录修复基因异常、细胞克隆性演变、T调节亚群细胞的变化及细胞染色体的异常不断完善再生障碍性贫血的发病机制。造血干细胞移植技术的进展使总体生存率由60年代20%～30%提高到现今的80%～90%。免疫抑制治疗对于多组年龄患者治疗的适用性及优越性在多个临床研究中得到肯定，但疗效等待时间长、疾病复发、淋巴增殖性疾病的发生等并发症限制其在临床中运用。异基因造血干细胞移植技术快速重建
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造血功能，患者的预后及生活质量明显提高。随着HLA高分辨率配型的运用于供者的选择、抗感染、支持技术的提高及预处理方案的不断改善，越来越多的SAA患者获益于异基因造血干细胞移植。本文就异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的进展综述如下。1 亲缘全相合造血干细胞移植
1.1 移植效果 Dawid Szpecht等回顾分析了1991-2009年间接受移植的48例SAA患者，45例患者移植成功，死亡率为8%，5年无病生存率为87%，5年总体生存率为91%。欧洲血液骨髓移植组关于1951例患者的研究结果表明，儿童10年生存率达91%。国际骨髓移植登记中心的数据表明，1388例儿童患者3年总体生存率为（86±2）%。Ghamzadeh等对于167例SAA患者随访中位时间40个月发现，其无病生存率为74%，总体生存率为82%。因其移植等待时间短，避免大量输血，移植排斥发生率低，70-90年代大量的MSD-HSCT确立该移植方式治疗AA患者的地位。1.2 移植年龄 骨髓移植作为AA患者一线治疗方案，其年龄因素上有争议。最近国际移植研究中心（CIBMTR），回顾分析1991-2004年接受移植的1300例SAA患者，年龄<20岁组、20～40岁组、>40岁组，其五年生存率分别为82%、72%、50%[3]。研究发现随年龄增加而增加的HD现象，解释了老年患者生存率低，而儿童及青年移植患者预后良好，长期生存率达80%。在西版图研究中，接受MSD-HSCT的23例年龄超过40岁的患者其长期预后率为65%。这点与CIBMTR数据相似[4]。对于年龄小于40岁时患者的选择更倾向MyD-HSCT，因超过该年龄HD及移植相关死亡率明显增加[5-7]。欧洲分析1999-2009年期间接受亲缘HLA全相合供者间移植的2316例AA患者的研究结果表明，年龄<20岁、21～30岁、31～40岁、41～50岁、>50岁组其5年生存率分别为（85±2）%、（77±4）%、（71±7）%、（68±8）%、（48±10）%。年龄<50岁时，患者的预后似乎没有区别[11]。根据一些临床研究结果有人建议移植的年龄最高可限制在50岁[8-10]。因此这组年龄患者选择移植需个体化考虑患者体能状态、移植中心经验、患者意愿。
1.3 预处理方案 SAA工作组推荐年轻患者其标准的预处理方案为环磷酰胺（CTX）+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。该非清髓性方案有效的预防排斥反应及HD发生。来自CIBMTR的一项前瞻性随机研究表明，CTX+ATG的预处理方案比单用CTX在预防移植排斥、HD、提高生存率等方面更有好的效果[12]。来自EBMT的数据，同胞全相合移植时，单用CTX与加用ATG预处理时患者10年生存率分别为75%、85%。Sébastien Maury等[13]分析30例年龄大于30岁的AA患者接受以含氟达拉滨的方案和标准方案的预处理的对照分析，其中移植失败组率分别为0、11%。
1.4 外周血干细胞移植 90年始了使用细胞集落刺激因子动员骨髓采集外周血，因其动员采集的造血干数量高和供者受创伤小的特点，外周血干细胞采集已经成为获取造血干细胞的趋势。但在AA患者，外周血干细胞移植（PBSCT）比较起骨髓移植的疗效仍欠佳[14-17]。HD仍是一个重要的移植问题。在欧洲的一项回顾性研究中，骨髓移植和外周血干细胞移植其HD的发生率分别为12%和27%[14]。美国的一项研究中，在所有年龄组中，HD在PBSCs组比BM组明显增高，研究结果也适用于UD-HSCT外周干细胞移植，在非亲缘全相合骨髓造血干细胞移植和外周血造血干细胞移植时移植物时发生HD发生率分别为76%和61% [15-16]。在血液恶性肿瘤疾病中，HD可起抗肿瘤效应，但对于AA患者，HD应该绝对避免的，因其降低生存率和生活质量。因而，AA患者造血干细胞来源更倾向于骨髓造血干细胞。
2 HLA全相合无关供者血干细胞移植（UD-HSCT）
2.1 移植疗效 随着高分辨配型技术运用于移植供者选择、低毒而有效的预处理方案不断改良、抗生素的有效支持，UD-HSCT的疗效已经明显提高。但是来自美国、日本、欧洲的大样本研究结果表明UD-HSCT其5年的生率比较起MSD-HSCT供者低的多[18-21]。一些工作组也对比HLA全相合和HLA不全相合时移植的疗效观察。1989-2003年间，118例儿童及年轻患者接受非亲缘供者骨髓造血干细胞移植，HLA全相合组的比HLA不全相合移植组的死亡率明显低，其总体生存率分别为57%和39%。另外一项研究表明，以采集外周血干细胞移植时，患者的总体生存率为61%。这些研究表明当考虑行非亲缘移植时，骨髓干细胞来源的造血细胞移植成功率更高。在移植供者选择方面，选择HLA相匹配的非亲缘移植方式患者预后更好。2.2 移植预处理（Conditioning Regimen） 因SAA为非肿瘤性疾病，需避免预处理过程中的器官毒副作用，又因选择非亲缘间移植供者的移植方式排斥因素，需不断改良AA患者的预处理方案达到成功植入。预处理方案是在强烈免疫方案的基础上改进的，多包括大剂量的环磷酰胺。在此基础上加用抗胸腺球蛋白（ATG）即：CTX+ATG方案降低移植失败率、HD发生的风险[22]。增加环孢素（CsA）免疫抑制剂进一步降低移植失败的发生率[23]。早期来自URDs的研究结果表明，HLA全相合非亲缘移植接受CTX+ATG的预处理方案时，其移植失败率高，而联合全身照射（TBI）时移植排斥发生率降低，却增加了器官毒性及感染发生[24]。目前为止，非亲缘异基因骨髓移植治疗AA患者的预处理方案没有统一的标准。相关数据表明，200 ml/kg的CTX、90 mg/kg的ATG、2 Gy TBi联合是种合理的预处理方案[25]。考虑到CTX致器官毒性作用，氟达拉滨完全或部分取代环磷酰胺的预处理方案临床试验正受到关注。
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[16] Eapen M，Le Rademacher J，Antin J H，et al.Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia[J].Blood，2011，118（9）：2618-2621.[17] Bacigalupo A，Socie G，Sch
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rezenmeier H，et al.Bone marrow versus peripheral blood sibling transplants in acquired aplastic anemia：survival advantage for marrow in all age groups[J].Haematologica，2012，97（8）：1142-1148.[18] Deeg H J，O'Donnell M，Tolar J，et al.Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy[J].Blood，2006，108（5）：1485-1491.
[19] Passweg J R，Perez W S，Eapen M，et al.Bone marrow transplants from miatched related and unrelated donors for severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2006，37（7）：641-649.
[20] Perez-Albuerne E D，Eapen M，Klein J，et al.Outcome of unrelated donor stem cell transplantation for children with severe aplastic anemia[J].Br J Haematol，2008，141（2）：216-223.
[21] Kim H，Kim B S，Kim D H，et al.Comparison between Matched Related and Alternative Donors of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplanted into Adult Patients with Acquired Aplastic Anemia：Multivariate and Propensity Score-Matched Analysis[J].Biol Blood Marrow Transplant，2011，1（1）：90.
[22] Storb R，Etzioni R，Anasetti C，et al.Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia[J].Blood，1994，84（15）：941-949.
[23] Champlin R E，Horowitz M M，Van Bekkum D W，et al.Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia： risk factors and treatment results[J].Blood，1989，73（1）：606-613.
[24] Kojima S，Inaba J，Yoshimi A，et al.Unrelated donor marrow transplantation in children with severe aplastic anaemia using cyclophosphamide，anti-thymocyte globulin and total body irradiation[J].Br J Haematol，2001，114（9）：706-711.
[25] Deeg H J，O'Donnell M，Tolar J，et al.Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy[J].Blood，2006，108（29）：1485-1491.
[26] Passweg J R，Perez W S，Eapen M，et al.Bone marrow transplants from miatched related and unrelated donors for severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2006，37（6）：641-649.
[27] Xu L P，Liu K Y，Liu D H，et al.A novel protocol for haploidentical hematopoietic SCT without in vitro T-cell depletion in the treatment of severe acquired aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2012，47（15）：1507-1512.
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