关于雄黄安全性分析

摘要：本文对重要雄黄的临床毒副作用和以现代毒理学进行了分析，具有较强的科学性，供参考。
关键词：雄黄；毒副作用；现代毒理学；安全性

中药雄黄( Realgar) 始载于《神农本草经》，至今已有二千多年历史。雄黄为硫化物类矿物雄黄族雄黄，具有解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟的功效，主要用于治疗痈肿疔疮，蛇虫咬伤，虫积腹痛，惊痫，疟疾等。现代研究表明，本品具有抗炎镇痛、抑菌抗病毒及抗肿瘤等作用。雄黄是含砷成分的药物，

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使用不当可引起急、慢性中毒，同时也是名方安宫牛黄丸等中成药的组成成分，在成方制剂中有着独特的药效，并且约5%中成药品种中含有本品，因此对于本品的有效性及安全性值得商榷。
1临床毒副作用
2010 年版《中国药典》( 一部) 规定，雄黄含砷量以二硫化二砷( As2S2) 计，不得少于 90．0%。其用法用量规定内服为 0．05 ～0．1g，入丸散用，外用适量，熏涂患处。As2S2难溶于水，在胃肠道不易分解而从粪便中排出，仅极少部分被吸收。但由于雄黄中含有砒石、铅石、铝矿石等有毒杂质，特别是剧毒物质砒石，其主要成分( As2O3) 可溶于水，易被机体吸收而产生毒性。
国内多名学者对雄黄的药理作用机制、中毒机理和动物体内吸收、分布、蓄积、排泄等进行了研究，结果提示此类药不宜长期、连续服用，以免蓄积中毒，应合理用药。由于雄黄具有较好的抗菌、抗病毒、抗肿瘤等作用，尤其对皮肤真菌及多种细菌有较好的抑制或杀灭作用，临床上常用本品治疗带状疱疹、脓疱疮、慢性粒细胞白血病、溃疡性黑色素瘤等多种疾病。民间素有饮雄黄酒的习俗，对本品的毒性认识不足，导致因使用不当而引起的毒副作用多有报道。如据彭平建［1］报道雄黄可引起中枢神经系统缺氧和功能紊乱，出现头昏、头痛、全身乏力、四肢痛、出冷汗，严重时抽搐、昏迷、惊厥以至死亡； 慢性中毒者，可发生周围神经炎，甚至波及脊髓； 对胃肠道的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻； 当雄黄与食物一起加热进食后，对消化道粘膜有强烈的腐蚀性，出现口腔粘膜充血、水肿或糜烂出血，剧烈呕吐，吞咽困难，大便呈“米泔水”样； 对肝脏可引起脂肪变性，导致中毒性肝炎或急、亚急性肝萎缩；对肾小管、肾小球有直接损害作用，严重时可引起急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿、颜面浮肿、腹水、血钾高、二氧化碳结合力降低，病人可死于肾功能衰竭； 心血管系统中毒的病人，心脏有脂肪浸润，发病过程中可出现心慌、胸闷、紫绀，血压下降，最终可引起心力衰竭。心电图示窦性心动过速、房室传导阻滞、心肌缺血等； 皮肤长期应用雄黄，由于砷剂刺激上皮细胞过度增生，引起皮肤过度角化，称砷角化病。此外，砷剂对皮肤有刺激损害作用，外用常引起皮疹或皮肤炎症； 中毒量的砷，能使许多脏器组织退变及坏死，氢排出增多；妊娠后内服砷制剂，可致胎儿早产，砷可经乳汁排出，引起婴儿中毒。砷中毒的治疗措施砷中毒以慢性中毒者多见，可选用巯基丁二钠、二巯丙醇或巯代硫酸钠，以促使砷排泄，防治砷中毒。中药可用防己 30g 或用绿豆120g，生甘草 30g 浓煎频服以解毒。
2现代毒理学研究

2.1 致突变作用

孙恩亭等［2］报道了中药雄黄具有致突变的作用。他们采用国际公认的筛选致突变物的方法 － 骨髓嗜多染红细胞( PCE) 微核实验法进行实验： 用雄性小鼠灌胃服用不同剂量的雄黄共 6 周，同时设立阴性对照( 蒸馏水) 和阳性对照( 环磷酰胺) ，测定其骨髓嗜多染红细胞微核发生率的变化。结果以剂量1．0 g·kg-1诱发雄性小鼠的微核率显著高于阴性对照( P ＜0． 01) ，而且随着雄黄剂量增加，骨髓嗜多染红细胞的微核率升高。从而提示雄黄具有潜在致突变性。

2.2 细胞毒性作用

李国明等［3，4］在雄黄诱导小鼠血和骨髓细胞凋亡的形态学研究中发现，给小鼠灌服不同剂量雄黄( 125，250mg·kg-1) ，给药 1 周后血中出现较多嗜多色红细胞，给药 2周后血中点彩红细胞增加，给药 3 周后血中可见 Howell- Jolly 小体，随着给药时间延长，血中红细胞有浅染特点； 从给药第 2 周开始镜下出现淋巴细胞核染色质固缩，呈块状聚集，且胞体缩小，随后可见到核逐渐裂解，形成凋亡细胞。有的凋亡细胞浆呈蓝色，裂解成多个小核； 有的细胞浆呈粉红色，裂解的核大小不一； 也有些裂解下来的核碎片连着一定比例核糖体，细胞器由细胞膜包被，脱离细胞，形成凋亡小体； 有的凋亡小体染色质溶解，胞浆少。继续给药，凋亡小体较常见，镜下高剂量组凋亡细胞和凋亡小体的出现率高于低剂量组； 骨髓中凋亡小体较常见，形态各异。有的凋亡小体较小，有少量胞浆包被； 有的凋亡小体仅见很少量胞浆，周围有血小板；有些凋亡小体的染色质聚集在核一侧，具有新月帽状的特点； 也有凋亡小体核染色质明显减少，仅核边缘能见到环状染色质；还有的核裂解碎片染色质溶解，脱离细胞后包被很少的胞浆。高剂量组凋亡细胞和凋亡小体的出现率高于低剂量组。Ye HQ 等［5］报道，雄黄在通过诱导细胞凋亡治疗急性早幼粒细胞白血病的同时对正常血细胞膜具有细胞毒作用。其研究发现，雄黄可抑制血细胞生长，诱导细胞凋亡。随着剂量的增加，细胞凋亡比例也相应增加，并会加速细胞膜脂质过氧化反应，增加乳酸脱氢酶的外漏。

2.3 致癌作用

多兰［6］对地方性慢性砷中毒患者进行了砷性皮肤活检，发现砷性基底细胞上皮癌( BBC) 占皮肤恶性肿瘤的60． 0% 。并表明砷的致癌作用是有细胞型特异性的。Lee 等［7］研究表明砷对 DNA 合成的刺激作用导致基因的扩增，砷的致癌作用可能是通过癌发生相关基因( 如癌基因，抑癌基因) 扩增而实现。

2.4 肝肾毒性作用

张亚敏等［8］在雄黄的长期毒性实验中发现，雄黄生品的高剂量( 0． 9825g·kg- 1) 组大鼠的肝脏可见点状坏死，肝细胞可见嗜酸性改变，部分核皱缩( 嗜酸性改变的细胞约占 3% ～5%) 。李国明等［9］在雄黄对小鼠肾脏形态学的影响研究中发现，低剂量( 125mg·kg-1) 组对肾脏损害不明显，肾小球稍有充血，肾小管上皮细胞出现水肿，间质血管中性粒细胞浸润，组织细胞形态基本正常； 而高剂量( 250mg·kg-1) 组对肾脏损害较为严重，肾小球充血较为明显，细胞数增多，肾小囊腔明显狭窄，囊壁增厚，并有少量新月体形成，肾小管特别是近曲小管上皮细胞水肿，间质血管充血，部分上皮细胞坏死脱落，肾小管重吸收和排泄功能下降。张娟等［10］采用混合效应线性模型评价不同毒性剂量雄黄在大鼠体内的血砷浓度变化及对其肝肾功能的影响。选用 SD 大鼠分别单次灌服 3．738，1．869，0．935 g·kg-1雄黄，测定不同剂量组大鼠药后各时间点/段血砷浓度及尿 N-乙酰-β- D-氨基葡萄糖苷酶( NAG) 、碱性磷酸酶( P) 活性，血清天门冬氨酸氨基转移酶( GOT) 、丙氨酸氨基转移酶( GPT) 、肌酐( Cr) 、尿素氮( BUN) 活力，并采用混合效应线性模型对其进行统计分析。结果表明大鼠单次灌服不同剂量雄黄，尿 P、NAG活力，血清 BUN、GOT 活力的改变有显著的剂量依赖关系，并与血砷浓度变化有显著的线性关系。提示在本研究剂量范围内，雄黄中的砷可造成肾小管上皮细胞及肝脏的损伤，但未影响到肾脏的排泄能力。