摘要：本试验以SPF级的大鼠、SPF级的小鼠及鼠伤寒沙门氏菌为试验对象，以全身急性毒性试验、微核试验、小鼠精子畸形试验、鼠伤寒沙门氏菌诱变试验对两种药物进行毒理学安全性评价。在微核试验、精子畸变试验及鼠沙门氏菌试验中将实验对象分为5个处理组：阳性对照组（环磷酰胺40mg/kg）、药物高剂量组、药物中剂量组、药物低剂量组。在微核试验中取出骨髓经染色观察计数对药物进行评价；小鼠精子畸形试验中，精子经染色通过显微镜观察计数统计评价有无遗传毒性；鼠伤寒沙门氏菌试验中，通过观察计数沙门氏菌诱发的回变菌落数判断两种新药的诱变毒理学安全性。试验结果如下：（1）通过上下法测得嘧啶硫酮和噻唑烷酮半数致死量，嘧啶硫酮：LD50﹥2000mg/kg药噻唑烷酮：LD50﹥2000mg/kg。按照急性毒性分级标准两种药物为无毒物质。(2)微核试验中，各组嗜多染红细胞（PCE）占红细胞总数的比值的差别均无统计学作用，计算各组含微核的嗜多染红细胞（MPCEs）在PCEs中所占的数量，阳性对照的雌雄两组与样品组的雌雄两组的差别均有统计学作用，阴性对照与样品组的差别均无统计学作用。本次试验结果表明，试验组没有出现细胞毒性的迹象，可以认为两种药物不会对小鼠产生遗传毒性。（3）精子畸形试验中，给药试验组小鼠精子畸形发生率与阴性对照组比较差别无显著性（p﹥0.05），而环磷酰胺阳性对照组与阴性对照组比较有显著差别(p0.05)。结果表明在本次探讨的条件下，两种药物并未体现出对小鼠产生遗传毒性的迹象。(4)鼠伤寒沙门氏菌诱变试验试验中，各个菌株的阴阳性的自发回变菌落数均按预期生长，阴性对照在各自的范围内，阳性对照回变菌落数均至少为阴性的2倍以上，待测的两种药物回变菌落数与阴性对照基本无差别。计算被测样品菌落计数平均值与阴性对照菌落计数平均值的比值均介于0.5和2之间，表示菌株生长未受抑制，且受试品对各受试菌株无诱导作用。由此，本探讨中两种药物对各试验菌株没有诱导性，不具有致突变作用。结论：两种药物在本探讨的试验条件下，不会引起急性全身毒性反应和无致突变作用，无遗传毒性，由此，可以认为两种药物具有较高的安全性。关于离子通道阻断剂防治腹泻领域的开发运用尚在起步阶段，尚未见有类似的安全性的报道，由此本探讨为两种药物防治腹泻在生产领域的开发运用提供了可靠的安全性数据。关键词：嘧啶硫酮论文噻唑烷酮论文腹泻论文急性毒性论文致突变性论文致畸性论文评价论文
致谢4-7
摘要7-8
文献综述8-15
1.1 药物毒理学评价8-9
1.1.1 药物毒理学评价的重要量8
1.1.2 兽药的毒理学评价历程概述8-9
1.1.3 兽药的毒理学结果评定9
1.1.4 兽药的毒理学评定注意的不足9
1.2.9-11
1.2.1 水通道蛋白的发现9-11
1.2.3 水通道蛋白与腹泻相关性11
1.311-13
1.3.1 CFTR 在调控离子转运的重要量11
1.3.2 腹泻与 CFTR 的联系11-12
1.3.2.1 CFTR 的开放历程11
1.3.2.2 引起腹泻的理由及分子机制11-12
1.3.3 利用 CFTR 的机制在腹泻治疗中的运用12
1.3.4 CFTR 特异性抑制剂的相关探讨12-13
1.3.4.1 CFFR 激活剂12-13
1.3.4.2 CFTR 抑制剂及种类13
1.4 本试验的探讨作用、内容与目标13-15
2 引言15-16
3 材料与策略16-26
3.1 急性毒性实验16-17
3.1.1 材料16
3.1.2 策略16-17
3.2 体内哺乳动物骨髓细胞微核试验17-19
3.2.1 材料17-18
3.2.2 策略18-19
3.3 精子畸形试验19-21
3.3.1 材料19-20
3.3.2 策略20-21
3.4 鼠伤寒沙门菌诱变性试验21-26
3.4.1 材料21-23
3.4.2 策略23-26
4 结果与浅析26-36
4.1 全身急性试验结果26-27
4.1.1 嘧啶硫酮试验26
4.1.2 噻唑烷酮试验26-27
4.2 体内哺乳动物骨髓细胞微核试验两种药物结果27-33
4.2.1 嘧啶硫酮结果27-30
4.2.2 噻唑烷酮结果30-33
4.3 精子畸形试验结果33-34
4.4 伤寒沙门氏菌回复突变试验结果(AMES)34-36
4.4.1 嘧啶硫酮伤寒沙门氏菌回复突变试验结果(表 17)35
4.4.2 噻唑烷酮伤寒沙门氏菌回复突变试验结果(表 18)35-36
5 讨论与结论36-38
5.1 急性全身毒性试验36
5.2 体内哺乳动物骨髓细胞微核试验36-37
5.3 精子畸形试验37
5.4 AMES 试验37-38
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