一类新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂设计、合成与降糖活性

摘要：糖尿病作为一种常见的慢性综合性疾病,在临床上可分为胰岛素依赖型糖尿病(又称1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(又称2型)。2型糖尿病是一种胰岛细胞功能缺损致使代谢紊乱而引起的疾病,其发生主要伴外周组织(如肌肉和脂肪)中的胰岛素抵抗、体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加,已经在全世界范围内了主要的公众健康问题。到2025年,全球将会有3.33亿2型糖尿病患者,这将占糖尿病患者总数的90-95%左右。因此,研究治疗2型糖尿病的药物,了很热门的一个研究方向。为了寻找新的治疗方案,新药物靶点被开发,其中以DPP-Ⅳ为靶点的药物研究为热点。DPP-Ⅳ抑制剂能抑制体内二肽基肽酶IV的活性,保护肠胰岛素不被降解,提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)活性,改善糖耐量异常及增加胰岛素敏感性。2006年德国默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀(sitagpptin)作为首个DPP-Ⅳ抑制剂成功上市,随后诺华公司的维格列汀(vildagpptin)、BMS公司的Saxagpptin也相继成功上市。2004年,默克公司又研发了一类具有噻唑烷环结构的DPP-Ⅳ抑制剂。该类化合物具备结构简单、活性高等特点。研究发现在该系列化合物中,存在几个治疗2型糖尿病潜在药物,其中一个结构如下：本论文的工作就是以上述化合物为先导,设计并合成了一系列含有噻唑环的DPP-Ⅳ抑制剂,期待发现新的治疗2型糖尿病药物。分别从R端和噻唑环端对这一类化合物了修饰,探索不同基团对药物活性的影响。期间总共合成了36个化合物,经过核磁氢谱、碳谱、质谱、红外对其结构了表征。小鼠口服糖耐量实验对该类化合物的降血糖活性了测试,结果其中四个化合物(6、8、21、26)具有很强的降血糖活性,其中8号和26号化合物活性强于阳性药西他列汀,了其在治疗糖尿病的前景。关键词：2型糖尿病论文二肽基肽酶Ⅳ论文抑制剂论文

摘要7-9

Abstract9-11

符号11-12

章 前言12-26

1.1 现有糖尿病治疗药物12-15

1.1.1 胰岛素类药物12-13

1.1.2 胰岛素增敏剂类13

1.1.3 减少碳水化合物吸收类13-14

1.1.4 胰岛素分泌促进剂类14-15

1.2 二肽基肽酶Ⅳ15-18

1.2.1 二肽肽激酶Ⅳ抑制剂的药理作用16-17

1.2.2 构效关系17-18

1.3 几类主要DPP-Ⅳ抑制剂18-22

1.3.1 不可逆DPP-Ⅳ抑制剂18-19

1.3.2 肽类可逆DPP-Ⅳ抑制剂19-21

1.3.3 非肽类可逆DPP-Ⅳ抑制剂21-22

1.4 已经上市处于Ⅲ期临床的DPP-Ⅳ抑制剂22-23

1.5 立题依据及主要研究工作23-26

1.5.1 立题依据23-24

1.5.2 主要研究工作24-26

章 化合物的合成研究26-49

2.1 实验试剂与仪器26-27

2.1.1 实验试剂及原料26-27

2.1.2 主要实验仪器27

2.2 化合物的合成27-38

2.2.1 噻唑环(c_1-c_2)的合成27-28

2.2.2 (2-氯乙酰基)-氨基噻唑(e_1-e_3)的合成28-29

2.2.3 化合物(1-4)的合成29-30

2.2.4 化合物(5-30)的合成30-34

2.2.5 化合物(31-36)的合成34-38

2.3 结果与讨论38-48

2.3.1 化合物的合成工艺讨论38-39

2.3.2 化合物的表征39-41

2.3.3 化合物12的晶体结构解析41-43

2.3.4 化合物1-36的表征数据43-48

2.4 48-49

章 化合物降糖活性49-51

3.1 降糖活性测试49

3.1.1 实验和设备49

3.1.2 试验方法49

3.2 体内降糖活性测试结果49-50

3.3 50-51

章 51-52