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摘要：组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDACs)是细胞中一类重要的金属蛋白酶。在肿瘤细胞中,HDACs过度表达,通过移除N-末端赖氨酸残基上的乙酰基,导致裸露的氨基在生理条件下带正电荷,以而使核心组蛋白与DNA由于静电作用结合得更紧密,阻止转录因子进入DNA,造成染色质高度紧密和基因沉默。HDAC抑制剂可以抑制组蛋白去乙酰化,使染色质发生重组,以而使各种肿瘤基因如EGF等的表达受抑制,而抑癌基因如Caspase3等则得到活化。HDAC抑制剂作为一种抗肿瘤药物已取得一定成功。目前,已有2HDAC抑制剂被美国FDA批准上市,用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。本课题在前期探讨的基础上以NFY-270作为先导化合物,结合计算机辅助药物设计手段设计了3个系列22个目标化合物。同时对所设计的目标化合物进行了化学合成和生物活性探讨。合成的目标化合物通过1HNMR口MS进行了结构确证。目标化合物的生物活性测试以SAHA作为阳性对照药。生物活性测定结果显示3个系列的目标化合物对HDAC都具有一定的抑制活性,7个目标化合物在2μM时对酶抑制率在65%以上,其中化合物57的抑制率达86.3%,与SAHA相当。目标化合物与HDAC1的对接结果和生物活性结果表明化合物结构中苯环3位的酰胺侧链或带有芳香环的侧链能与Arg270残基的胍基发生相互作用,增强化合物的抑制活性。化合物的二乙胺基乙硫醇或二乙胺基乙醇侧链与Glu98残基之间的相互作用对化合物的抑制活性有重要影响,用氯取代后,化合物的抑制活性普遍降低。本论文的设计和结果为项目的深入探讨提供了一定的参考依据。关键词：组蛋白去乙酰化酶论文染色体论文基因表达论文计算机辅助设计论文对接论文
摘要4-5
ABSTRACT5-6
目录6-7
第一章 概述7-14
1.1 组蛋白去乙酰化酶介绍7-9
1.2 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤9-10
1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂探讨进展10-13
1.4 总结及展望13-14
第二章 目标化合物设计14-19
2.1 计算机辅助药物设计14-15
2.2 目标化合物的设计15-16
2.3 目标化合物与HDAC1对接16-19
第三章 实验部分19-37
3.1 目标化合物的合成路线19-21
3.2 仪器和试剂21
3.3 合成21-35
3.4 目标化合物的生物活性测试策略35-37
第四章 结果与讨论37-41
4.1 目标化合物的生物活性结果37-39
4.2 生物活性结果讨论39-41
全文结论41-42