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国外通过多年的临床研究证实，硫辛酸具有改善糖尿病神经病变引起的神经内膜缺血、神经传导速度下降以及人体重要的抗氧化剂-谷胱甘肽下降的作用。观察了硫辛酸胶囊治疗糖尿病周围神经病变的疗效，现将结果报告如下。
资料与方法
本研究由卫生部北京医院牵头，大连医科大学附属第二医院、中国医科大学附属第二医院，中国人民解放军白求恩国际和平医院、中国人民解放军第兵总医院五个国家药物临床试验基地联合完成，入选患者217例，随机将患者分为治疗组、对照组。入选标准：①年龄18～70岁；②至少有1年糖尿病病史（符合ADA标准，2002年）；③入选前1个月患者的糖尿病治疗方案相对固定；④患者自愿在观察期间糖尿病治疗保持不变；⑤血糖水平控制稳定，即在1周观察期内任意两日的空腹血糖水平变化≤2mmol/L，且两次空腹血糖的平均值≤9mmol/L，糖化血红蛋白HbA1c<9%；⑥有糖尿病神经病变症状，临床上必须有自发性疼痛或麻木表现；⑦神经电生理检查中有两项或两项以上神经传导速度减慢。
治疗方法：①试验组：试验药物：硫辛酸胶囊300mg/粒，1次/日，2粒/次，早餐前半小时空腹口服。②对照药模拟剂：甲钴胺片模拟剂，3次/日，1片/次口服。对照组：对照药物：甲钴胺片500μg/片。3次/日，1片/次口服。试验药物模拟剂：硫辛酸胶囊模拟剂，1次/日，2粒/次，早餐前半小时空腹口服。
观察项目及指标：⑴主要疗效指标：①自觉症状：神经病变症状程度用总症状评分（TSS）评估；自发性疼痛程度用视觉模拟评分（VAS）评估；麻木程度、主观症状、自主神经症状分别用相应的评分评估。②周围神经机能临床检查：分别检查振动觉、触觉、感觉减退、感觉过敏、反射，记录评分。⑵次要疗效指标：①神经传导速度检查：各中心统一用表面电极测定双侧上肢正中神经、尺神经和双侧下肢胫神经、腓浅神经感觉神经传导速度（SNCV），双侧下肢胫神经、腓神经的运动神经传导速度（MNCV）。②糖尿病病情控制指标：分别检测空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素水平。疗效判断：根据TSS变化率（TSS差值/用药前TSS）进行4级疗效评定（积分改善百分率），痊愈（≥75%）、显效（50%～74%）、进步（25%～49%）、无效（≤24%）；总有效率=痊愈率+显效率。
统计学处理：采用SAS9.1统计软件，主要和次要疗效指标均采用Cochran-Mantel-Haenszel过程分析；主要疗效指标的非劣效检验采用双侧95%可信区间法；所有进入临床研究的受试者分别进行全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全性分析集（SAS）进行统计。
结果
主要疗效指标比较：①神经功能改善的疗效比较：用药后12周自觉症状疗效评定的比较显示，FAS数据集A组痊愈33.6%、显效40.2%、进步17.8%、无效8.4%、总有效率73.8%，B组痊愈21.3%、显效37.0%、进步25.9%、无效15.7%、总有效率58.3%；PPS数据集A组痊愈34.6%、显效41.3%、进步17.3%、无效6.7%、总有效率76%，B组痊愈20.8%、显效37.7%、进步26.4%、无效15.1%、总有效率58.5%。两个数据集硫辛酸组的有效率均高于甲钴胺组（P均<0.05）。用药后12周自觉症状的总有效率的多中心效应分析，各中心间自觉症状疗效差别有统计学意义（P均<0.05）。②用药前后自觉症状比较，见表1。
用药前后周围神经机能检查总分评分比较：用药前后周围神经机能临床检查评分比较，FAS数据集，试验组治疗前12.06分，治疗12周后5.08分；对照组治疗前11.99分，治疗12周后6.20分，两组治疗前后评分比较差异均有统计学意义（P<0.05）。PPS数据集，试验组治疗前11.95分，治疗12周后5.08分；对照组治疗前11.97分，治疗12周后6.20分，两组治疗前后评分比较差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后周围神经机能临床检查变化比较，试验组变化均值6.88分，对照组变化均值5.77，两组变化均值差异无统计学意义；治疗12周后两组周围神经机能检查变化相差（硫辛酸组-甲钴胺组）1.10（-0.06～2.26）。
次要疗效指标比较：治
不良反应：本试验发生13例不良事件，试验组发生7例，对照组发生6例。其中，8例试验相关不良事件，试验组4例（1例恶心、上腹部疼痛，1例胃不适、腹胀，1例胃不适，1例皮肤搔痒），发生率3.7%；对照组4例（1例恶心，1例便秘与腹泻交替，1例腹泻，1例食欲不振），发生率3.8%。两组相关不良事件比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组均无严重不良事件发生。
讨论
硫辛酸制剂早在上世纪50年代就已经上市，用于治疗糖尿病神经症状。进入90年代，德国医学界利用硫辛酸优越的抗氧化性能进行了大量的实验动物模型和多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，确认了硫辛酸具有改善糖尿病神经病变引起的神经内膜缺血、神经传导速度下降以及人体重要的抗氧化剂-谷胱甘肽下降的作用1，2。
硫辛酸不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织中的分布，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，部分逆转胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性指数升高。同时它还具有清除自由基的作用，对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。应用硫辛酸可增加心肌对葡萄糖的摄取和利用，使心肌对氧的摄取能力及心肌内ATP水平恢复正常，增加心输出量。国内研究也表明，硫辛酸通过其清除自由基作用对缺血-再灌注及外源性自由基引起的心肌损伤有明显保护作用，可减少异常动作电位的发生3。糖尿病性神经病变发病机制复杂，自由基损伤、脂肪酸代谢异常及高糖引起的微血管病变等因素均参与糖尿病神经病变的发生和发展。硫辛酸可激活丙酮酸脱氢酶，使磷酸肌酸/肌酸和ATP/ADP之比恢复正常，清除自由基，再生抗氧化物质。动物实验表明，应用硫辛酸可增加神经营养血管的血流，使糖尿病大量的运动神经及感觉神经传导速度加快。同时硫辛酸还可通过营养作用纠正糖尿病大鼠神经肽类的缺陷，使神经肽Y、神经生长因子和P物质恢复正常。Ziegler D和Gries FA的研究表明4，给糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸（600mg/日，共3个周），可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状5，6。
国外通过多年的临床研究证实，硫辛酸具有改善糖尿病神经病变引起的神经内膜缺血、神经传导速度下降以及人体重要的抗氧化剂-谷胱甘肽下降的作用。观察了硫辛酸胶囊治疗糖尿病周围神经病变的疗效，现将结果报告如下。
资料与方法
本研究由卫生部北京医院牵头，大连医科大学附属第二医院、中国医科大学附属第二医院，中国人民解放军白求恩国际和平医院、中国人民解放军第兵总医院五个国家药物临床试验基地联合完成，入选患者217例，随机将患者分为治疗组、对照组。入选标准：①年龄18～70岁；②至少有1年糖尿病病史（符合ADA标准，2002年）；③入选前1个月患者的糖尿病治疗方案相对固定；④患者自愿在观察期间糖尿病治疗保持不变；⑤血糖水平控制稳定，即在1周观察期内任意两日的空腹血糖水平变化≤2mmol/L，且两次空腹血糖的平均值≤9mmol/L，糖化血红蛋白HbA1c<9%；⑥有糖尿病神经病变症状，临床上必须有自发性疼痛或麻木表现；⑦神经电生理检查中有两项或两项以上神经传导速度减慢。
治疗方法：①试验组：试验药物：硫辛酸胶囊300mg/粒，1次/日，2粒/次，早餐前半小时空腹口服。②对照药模拟剂：甲钴胺片模拟剂，3次/日，1片/次口服。对照组：对照药物：甲钴胺片500μg/片。3次/日，1片/次口服。试验药物模拟剂：硫辛酸胶囊模拟剂，1次/日，2粒/次，早餐前半小时空腹口服。
观察项目及指标：⑴主要疗效指标：①自觉症状：神经病变症状程度用总症状评分（TSS）评估；自发性疼痛程度用视觉模拟评分（VAS）评估；麻木程度、主观症状、自主神经症状分别用相应的评分评估。②周围神经机能临床检查：分别检查振动觉、触觉、感觉减退、感觉过敏、反射，记录评分。⑵次要疗效指标：①神经传导速度检查：各中心统一用表面电极测定双侧上肢正中神经、尺神经和双侧下肢胫神经、腓浅神经感觉神经传导速度（SNCV），双侧下肢胫神经、腓神经的运动神经传导速度（MNCV）。②糖尿病病情控制指标：分别检测空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素水平。疗效判断：根据TSS变化率（TSS差值/用药前TSS）进行4级疗效评定（积分改善百分率），痊愈（≥75%）、显效（50%～74%）、进步（25%～49%）、无效（≤24%）；总有效率=痊愈率+显效率。
统计学处理：采用SAS9.1统计软件，主要和次要疗效指标均采用Cochran-Mantel-Haenszel过程分析；主要疗效指标的非劣效检验采用双侧95%可信区间法；所有进入临床研究的受试者分别进行全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全性分析集（SAS）进行统计。
结果
主要疗效指标比较：①神经功能改善的疗效比较：用药后12周自觉症状疗效评定的比较显示，FAS数据集A组痊愈33.6%、显效40.2%、进步17.8%、无效8.4%、总有效率73.8%，B组痊愈21.3%、显效37.0%、进步25.9%、无效15.7%、总有效率58.3%；PPS数据集A组痊愈34.6%、显效41.3%、进步17.3%、无效6.7%、总有效率76%，B组痊愈20.8%、显效37.7%、进步26.4%、无效15.1%、总有效率58.5%。两个数据集硫辛酸组的有效率均高于甲钴胺组（P均<0.05）。用药后12周自觉症状的总有效率的多中心效应分析，各中心间自觉症状疗效差别有统计学意义（P均<0.05）。②用药前后自觉症状比较，见表1。
用药前后周围神经机能检查总分评分比较：用药前后周围神经机能临床检查评分比较，FAS数据集，试验组治疗前12.06分，治疗12周后5.08分；对照组治疗前11.99分，治疗12周后6.20分，两组治疗前后评分比较差异均有统计学意义（P<0.05）。PPS数据集，试验组治疗前11.95分，治疗12周后5.08分；对照组治疗前11.97分，治疗12周后6.20分，两组治疗前后评分比较差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后周围神经机能临床检查变化比较，试验组变化均值6.88分，对照组变化均值5.77，两组变化均值差异无统计学意义；治疗12周后两组周围神经机能检查变化相差（硫辛酸组-甲钴胺组）1.10（-0.06～2.26）。
次要疗效指标比较：治
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疗12周后，用药前后两组患者神经传导速度均有改善，两组间相比疗效相近，但差异无统计学意义。试验组治疗12周后患者糖化血红蛋白水平比治疗前降低（P<0.05）。不良反应：本试验发生13例不良事件，试验组发生7例，对照组发生6例。其中，8例试验相关不良事件，试验组4例（1例恶心、上腹部疼痛，1例胃不适、腹胀，1例胃不适，1例皮肤搔痒），发生率3.7%；对照组4例（1例恶心，1例便秘与腹泻交替，1例腹泻，1例食欲不振），发生率3.8%。两组相关不良事件比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组均无严重不良事件发生。
讨论
硫辛酸制剂早在上世纪50年代就已经上市，用于治疗糖尿病神经症状。进入90年代，德国医学界利用硫辛酸优越的抗氧化性能进行了大量的实验动物模型和多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，确认了硫辛酸具有改善糖尿病神经病变引起的神经内膜缺血、神经传导速度下降以及人体重要的抗氧化剂-谷胱甘肽下降的作用1，2。
硫辛酸不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织中的分布，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，部分逆转胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性指数升高。同时它还具有清除自由基的作用，对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。应用硫辛酸可增加心肌对葡萄糖的摄取和利用，使心肌对氧的摄取能力及心肌内ATP水平恢复正常，增加心输出量。国内研究也表明，硫辛酸通过其清除自由基作用对缺血-再灌注及外源性自由基引起的心肌损伤有明显保护作用，可减少异常动作电位的发生3。糖尿病性神经病变发病机制复杂，自由基损伤、脂肪酸代谢异常及高糖引起的微血管病变等因素均参与糖尿病神经病变的发生和发展。硫辛酸可激活丙酮酸脱氢酶，使磷酸肌酸/肌酸和ATP/ADP之比恢复正常，清除自由基，再生抗氧化物质。动物实验表明，应用硫辛酸可增加神经营养血管的血流，使糖尿病大量的运动神经及感觉神经传导速度加快。同时硫辛酸还可通过营养作用纠正糖尿病大鼠神经肽类的缺陷，使神经肽Y、神经生长因子和P物质恢复正常。Ziegler D和Gries FA的研究表明4，给糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸（600mg/日，共3个周），可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状5，6。
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