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摘要：目的：氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance, CR）现象被日渐关注。由于血小板功能检测策略和定义标准的多样化，目前探讨所报道的氯吡格雷抵抗发生率有着很大差别。氯吡格雷抵抗的发生机制亦尚待明确，基因多态性被认为是一个重要的机制。本探讨旨在观察中国北方汉族冠心病患者氯吡格雷抵抗的发生率并探讨参与氯吡格雷体内活性代谢的细胞色素P4502C19*2(Cytochrom P4502C19, CYP2C19*2)基因多态性与氯吡格雷抵抗的联系，以期以遗传学角度来探讨导致氯吡格雷抵抗的内部因素，以利于早期筛选和识别氯吡格雷抵抗患者，以而在多种新型抗血小板药物可供选择的情况下，进一步为指导临床实施抗血小板药物个体化合理用药提供依据。策略：连续性入选2011年3月至2012年2月在总医院心内科经由冠脉造影检查确诊为冠心病的北方汉族患者136例，按照服用600mg负荷剂量氯吡格雷后6-12小时内利用全血流式细胞术测算的血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）磷酸化指数（VASPindex）值将探讨对象分为CR（Clopidogrelresistance, CR）组和非CR（Non-clopidogrel resistance, NCR）组，氯吡格雷抵抗定义为VASP index≧50%。同时采取聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（Polymerase chain reation-Restriction fragment length polymorphi,PCR-RFLP）联合双脱氧sanger的策略进行细胞色素P4502C19*2单核苷酸多态位点的基因型检测，比较各基因型个体VASP index值的差别并浅析各基因型频率和等位基因频率在CR组和NCR组的分布。结果：本实验初步共筛选探讨对象148例，12例被剔除（2例在入选前两周内服用过氯吡格雷，4例未经冠脉造影检查确诊，2例拒绝行基因学检测，2例未顺利完成PCR，2例因血样发生溶血未能进行全血流式细胞术浅析）。最终共纳入136例北方汉族冠心病（急性冠脉综合症患者73例，稳定性心绞痛患者63例）患者，其中接受择期PCI的患者共有60例。1CR组与NCR组患者基线特点比较年龄、性别构成、高血压和血脂异常病史、合并用药（包括他汀类、钙离子拮抗剂、质子泵抑制剂等）等临床基线特点在CR组与NCR组间比较无显著差别（P0.05），而超重（BMI24kg/m2）、2型糖尿病、急性冠脉综合症在CR组所占比例显著高于NCR组（P0.05），吸烟在NCR组所占的比例显著高于CR组（P0.05）。2氯吡格雷抵抗的发生率探讨发现，CR组患者有80例，NCR组患者有56例，氯吡格雷抵抗的发生率为58.82%。亚组观察发现急性冠脉综合症(Acute coronary syndroms,ACS)患者有49例发生氯吡格雷抵抗，抵抗的发生率为67.12%，稳定性心绞痛(Stable angina pectoris, SAP)患者有31例发生氯吡格雷抵抗，抵抗的发生率为49.21%。与SAP患者相比较，ACS患者CR的发生率显著增高（P0.05）。3CYP2C19*2单核苷酸多态位点三种基因型（GG、GA、AA）及等位基因频率在CR组与NCR组之间的比较3.1CYP2C19*2基因多态位点三种基因型（GG、GA、AA）分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（P0.05）。3.2CYP2C19*2基因多态位点三种基因型（GG、GA、AA）相应人群经测算所得的VASP index值分别为（47.73±15.34）%，（56.78±14.4）%和（67.74±14.05）%，方差浅析结果提示三组间VASP index值具有显著差别（P0.001），进一步采取LSD-t检验进行多重比较，发现与GG型个体相比较，GA和AA型个体的VASP index值显著升高（P0.05）；AA型个体的VASP index值比GA型要高，且差别具有统计学作用（P0.05）。3.3CYP2C19*2多态位点三种基因型频率在CR组与NCR组分别为47.54%，46.22%，6.24%和69.63%，26.80%，3.57%，三种基因型在两组间的分布差别具有统计学作用（P0.05）。CYP2C19*2基因单核苷酸多态AA基因型的频率在CR组显著高于NCR组（P0.05），A等位基因的频率在CR组显著高于NCR组（29.37%vs16.96%, P0.05），A等位基因增加氯吡格雷抵抗的发生风险（OR=2.04,95%CI:1.12-3.71, P0.05）。Binary Logistic回归校正了性别、年龄、体重指数、吸烟、高血压病、高脂血症、2型糖尿病等冠心病易患因素后，CYP2C19*2基因单核苷酸多态仍与氯吡格雷抵抗的发存活在相关联系（OR=3.259,95%CI:1.23-4.19, P0.05）。结论：在中国北方汉族冠心病人群中，氯吡格雷抵抗的发生率较高，为58.82%。细胞色素P4502C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗的发生相关，CYP2C19*2，即A等位基因可能是导致氯吡格雷抵抗发生的重要遗传学因素。关键词：冠心病论文多态性论文CYP2C19基因论文汉族论文氯吡格雷抵抗论文血管舒张剂刺激磷酸蛋白论文
中文摘要4-7
英文摘要7-10
前言10
材料与策略10-17
结果17-21
附图21-25
附表25-31
讨论31-36
结论36