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摘要：目的：基于生物信息学途经探讨阿托伐他汀钙与氯吡格雷羧酸盐的相互作用；在健康受试者中探讨多剂量阿托伐他汀钙对口服氯吡格雷活性代谢产物药代动力学的影响；比较老年冠心病患者单用氯吡格雷与氯吡格雷联用不同代谢途经他汀的疗效。策略：1、分别采取10μM阿托伐他汀钙及10μM氯吡格雷羧酸盐体外干预人脐静脉内皮细胞EA.hy92624小时，然后进行人类全基因表达谱探讨。并运用GSEA基因富集浅析软件、DID基因功能聚类浅析软件及the Connectivity Map (cMap)数据库对芯片数据进行浅析。对相关靶基因进行Real-time PCR及Weston-blot验证。2、试验采取区组随机、开放、双周期2制剂交叉试验设计，洗脱期为4周。24名健康志愿者每组12例,分别服用氯吡格雷75mg1周或阿托伐他汀钙40mg+氯吡格雷75mg1周，4周后每组换服另一种药物。氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度用液质联用技术检测。3、入选自2000年1月至2011年2月，服用氯吡格雷的老年冠心病患者1021名，其中单用氯吡格雷178例，氯吡格雷联用他汀843(经CYP3A4代谢的他汀636例和非CYP3A4代谢他汀207例)。探讨主要终点为随访期内全因死亡，次要终点为心绞痛再入院，心梗再入院，血管再通术（PCI或CABG），脑卒中，TIA。结果：1、阿托伐他汀钙基因表达谱经DID及GSEA基因富集浅析显示阿托伐他汀钙广泛下调了细胞周期调控相关基因，上调了Kruppel-pke factors等血管保护基因，cMap浅析显示阿托伐他汀钙与HDAC抑制剂及白藜芦醇正性关联强度高。氯吡格雷羧酸盐基因表达谱经DID及GSEA浅析显示上调了Toll样受体、Nod样受体及IL-6信号通路相关基因，cMap浅析提示氯吡格雷羧酸盐作用机制与15d-PGJ2高度相似，对炎症通路的作用可能有双面性。相关基因PCR及Weston-blot验证结果与芯片数据一致。2、23名健康受试者完成实验，在联用阿托伐他汀钙后，氯吡格雷活性代谢产物血药浓度药-时曲线下面积（AUC）由23.627.65降低为19.636.32ng/ml h-1(约为单用氯吡格雷组的83.12%，P0.01)。氯吡格雷联用阿托伐他汀后清除半衰期与单用氯吡格雷组比较，无统计学作用（0.540.19VS0.530.21.P=0.78）。而两组间峰浓度（20.048.20VS16.845.85，P=0.005）及清除率（3.671.49VS4.341.99，P=0.002）比较，均有统计学作用。3、CLO组和CLO+Statin组发病密度（全因死亡）分别是6.86/1000，3.18/1000，RR2.15(95%CI:1.39-3.33)，两组全因死亡率比较有显著差别（χ2=3.53，P0.01）；终点事件发生率比较无显著差别（P0.05）；对所有混杂因素进行倾向评分后，按1:1匹配，氯吡格雷联用他汀组较单用氯吡格雷显著降低全因死亡率，RR=0.42（95%CI0.19-0.93）, χ2=7.23, P0.01，差别有统计学作用；不同代谢途经他汀匹配前后全因死亡率及终点事件发生率比较，无显著差别（P0.05）。结论：1、阿托伐他汀钙以多角度发挥抗动脉粥样硬化作用，作用机制可能与HDAC抑制剂及白藜芦醇相似；氯吡格雷羧酸盐上调了炎症基因相关通路，作用机制与15d-PGJ2相似。以基因表达谱的角度浅析，阿托伐他汀钙与氯吡格雷羧酸盐之间不有着显著拮抗作用。2、在健康小样本人群中，多剂量阿托伐他汀钙可显著降低氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度。3、老年冠心病患者联用氯吡格雷及他汀，其全因死亡率显著低于单用氯吡格雷患者；而不同代谢途经他汀（经CYP3A4途经代谢和不经CYP3A4途经代谢）对死亡率及不良事件发生率的影响无统计学差别。关键词：氯吡格雷论文生物信息学论文药物相互作用论文药代动力学论文倾向评分论文队列探讨论文
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Abstract8-10
前言10-13