本站原创
摘要：表皮生长因子受体(EGFR)在调节细胞增殖、分化以及迁移等历程中都发挥着重要作用。在许多人类恶性肿瘤的发生历程中,包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和肾癌,都伴随有EGFR活性水平的上调。同时,在人乳腺癌、卵巢癌等癌症中也已经观察到EGFR的过度表达。因而,EGFR酪氨酸激酶代表了一类很有吸引力的药物靶标用于进展新型的抗癌药物。吉非替尼和埃罗替尼作为该类抑制剂已被美国联邦食品药品管理局批准用于非小细胞肺癌病人的治疗。嗯二唑环是一个基本的结构元件,有着于诸多天然产物中,含嗯二唑环的化合物具有多种生物活性,诸如降血糖、抗真菌、抗炎、抗菌及抗肿瘤等。过往的文献在报道该类化合物的抗癌活性时,较少涉及具体的抗癌药物靶标。为了进一步探讨该类化合物与可能的药物靶标间的相互作用,得到具有更好生物活性的先导化合物,本论文设计并合成了20个2-苄硫基-5-芳基-1,3,4-嗯二唑类衍生物,其中13个化合物是全新的。体外抗增殖活性实验结果表明,该类化合物对人乳腺癌细胞增殖的抑制效果显著好于其它两株癌细胞,其中化合物2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(3e)显示了最好的抗增殖活性,其对MCF-7细胞的ICso值为1.09μM,优于阳性对照Gefitinib。进一步的EGFR抑制活性实验证实了该类化合物可以通过抑制EGFR功能来发挥作用。此外,分子对接实验结果表明,化合物3e可以与EGFR的ATP结合位点结合。通过与该位点中的MET769形成氢键及与LYS721发生Pi-Pi相互作用而稳定酶-配体复合物。其氢键形成方式及化合物在活性位点中的构象走势与已知的EGFR抑制剂Erlotinib相似,更进一步证实该类化合物可以通过抑制EGFR发挥抗增殖作用,因而以分子角度解释了该类化合物抑制EGFR的可能方式。关键词：表皮生长因子受体论文抗肿瘤论文抗增殖活性论文1论文3论文4-噁二唑论文药物靶标论文分子对接论文
缩略语表6-7
摘要7-9
Abstract9-11
第一章 前言11-21
1.1 EGFR的生物学作用11-17
1.1.1 EGFR的特点11-14
1.1.2 EGFR在癌细胞中的表达14
1.1.3 EGFR抑制剂14-17
1.2 1,3,4-噁二唑类衍生物的探讨进展17-18
1.3 药物设计及合成思路18-21
第二章 2-苄硫基-5-芳基噁二唑类衍生物的合成21-34
2.1 实验仪器与试剂21-22
2.1.1 实验仪器21
2.1.2 实验试剂21-22
2.2 合成实验22-34
2.2.1 酯类的合成22
2.2.2 酰肼类的合成22-23
2.2.3 2-苄硫基-5-芳基-1,3,4-噁二唑类衍生物的合成23-34
第三章 2-苄硫基-5-芳基噁二唑类衍生物抑制EGFR的生物活性筛选34-41
3.1 体外抗癌细胞增殖活性实验34-37
3.1.1 实验材料34
3.1.2 实验策略34-35
3.1.3 抗增殖活性结果与讨论35-37
3.2 体外抑制EGFR活性实验37-41
3.2.1 实验材料37-38
3.2.2 实验策略38
3.2.3 EGFR抑制活性结果与讨论38-41
第四章 模拟分子对接实验41-51
4.1 引言41
4.2 实验软件及数据41-42
4.2.1 软件41
4.2.2 受体蛋白41-42
4.3 实验步骤42-43
4.3.1 定义蛋白为受体分子42
4.3.2 寻找受体中可能的结合区42
4.3.3 打开配体文件42
4.3.4 分子对接42
4.3.5 浏览对接pose42-43
4.3.6 浅析配体对接构象43
4.4 模拟实验结果与讨论43-51