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摘要：第一部分类风湿性关节炎大鼠模型的建立和评价目的探讨建立一种简便、有效、实用的类风湿性关节炎大鼠模型，并以多方面进行评价，为类风湿性关节炎发病机制及有效治疗药物的深入探讨提供可靠的动物模型。策略雌性Lewis大鼠，6-8周龄，20只，随机分为两组，正常对照组8只，模型组12只。模型组大鼠尾根部皮射牛Ⅱ型胶原和弗氏完全佐剂混合乳剂，诱导Lewis大鼠产生关节炎。实验期间，观察大鼠的一般情况；记录大鼠体重及踝关节直径变化；初次免疫后1周、2周、3周、4周对实验大鼠进行关节炎指数评分；初次免疫、初次免疫后4周、初次免疫后12周对实验大鼠行X线摄片；初次免疫、初次免疫后2周、3周、4周对实验大鼠行踝关节MRI检查；初次免疫、初次免疫后2周、3周、4周、12周取模型组大鼠踝关节行组织切片HE染色；初次免疫后3周，实验大鼠眼眶取血，分离血清，ELISA法检测血清中TNF-a、IL-1β的水平；初次免疫后11天，实验大鼠眼眶取血，分离血清，大鼠细胞因子蛋白芯片试剂盒（Rat CytokineArray Panel Array Kit）检测大鼠血清中细胞因子的变化。结果正常对照组大鼠生长迅速，踝关节无肿胀。模型组大鼠生长缓慢，初次免疫后12天模型组大鼠踝关节陆续出现红肿，21天左右关节肿胀达到高峰，关节炎指数评分较正常组显著升高。踝关节X线片、MRI及组织病理学检查均显示模型组大鼠关节滑膜组织、软骨组织及骨组织呈典型的关节炎病变。ELISA检测结果显示模型组大鼠TNF-a、IL-1β水平较正常对照组大鼠显著升高（p﹤0.05）。细胞因子蛋白芯片检测结果显示模型组大鼠多种炎症趋化因子表达增高。结论1.牛Ⅱ型胶原混合完全佐剂免疫Lewis大鼠诱导类风湿性关节炎的策略可靠、模型稳定性好、Lewis大鼠发病率高。2.胶原诱导的大鼠类风湿性关节炎模型（CIA）和人类类风湿性关节炎（RA）的病理特点和临床特点极其类似，可运用于类风湿性关节炎发病机制及抗类风湿性关节炎药物疗效评价及作用机制的探讨。第二部分血浆激肽释放酶在CIA大鼠发病中的作用目的探讨血浆激肽释放酶在CIA大鼠发病中的作用及其作用机制。策略按第一部分所述策略建立CIA大鼠模型，并利用血浆激肽释放酶的抑制剂EPI-KAL-2、13G11进行干预治疗。实验期间观察大鼠的一般情况，记录踝关节直径变化；初次免疫后1周、2周、3周、4周对各组大鼠行关节炎指数评分；初次免疫后4周，实验大鼠眼眶取血，ELISA法检测血清中炎症因子TNF-a、IL-1β及补体C3a、C5a的水平。结果正常大鼠生长迅速，踝关节无肿胀，模型组大鼠生长缓慢，踝关节肿胀显著，EPI-KAL-2和13G11治疗组大鼠踝关节肿胀程度较模型组显著减轻。初次免疫后2周、3周、4周时，EPI-KAL-2和13G11治疗组大鼠关节炎指数评分显著低于PBS治疗组，差别具有统计学作用。ELISA检测结果显示PBS治疗组和13G11治疗组大鼠血清中TNF-a、IL-1β水平均较正常对照组大鼠显著增高，差别具有统计学作用。13G11治疗组大鼠血清TNF-a、IL-1β水平较PBS治疗组低，但二者差别无统计学作用。正常对照组、PBS治疗组、13G11治疗组，三组间C3a水平无显著差别，13G11治疗组C5a水平较PBS治疗组显著降低，两者间差别具有统计学作用，13G11治疗组C5a水平同正常对照组相比无显著差别。结论1.血浆激肽释放酶的抑制剂EPI-KAL-2、13G11可以显著抑制CIA大鼠的关节炎炎症程度。2.血浆激肽释放酶的抑制剂可能通过降低血清中补体C5a的水平来抑制CIA大鼠的关节炎症。3.血浆激肽释放酶的抑制剂可能是一种有效的治疗类风湿性关节炎的药物。关键词：类风湿性关节炎论文大鼠模型论文核磁共振论文细胞因子论文血浆激肽释放酶论文血浆激肽释放酶抑制剂论文胶原诱导性关节炎论文
中文摘要4-6
Abstract6-10
前言10-14